Категория: Инструкции
Было показано, что у пациентов с сахарным диабетом имеет место повышенная почечная реабсорбция глюкозы, что может способствовать стойкому повышению концентрации глюкозы. Натрий-глюкозный котранспортер 2 типа (SGLT2), экспрессируемый в проксимальных почечных канальцах, ответственен за большую часть реабсорбции глюкозы из просвета канальца. Канаглифлозин является ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2 типа. Ингибируя SGLT2, канаглифлозин уменьшает реабсорбцию прошедшей фильтрацию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы (ППГ), тем самым повышая выведение глюкозы почками, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови при помощи инсулиннезависимого механизма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение выведения глюкозы почками посредством ингибирования SGLT2 также приводит к осмотическому диурезу, мочегонный эффект приводит к снижению систолического АД; увеличение выведения глюкозы почками приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела. В исследованиях III фазы применение канаглифлозина в дозе 300 мг до еды приводило к более выраженному снижению постпрандиального повышения концентрации глюкозы, чем при применении в дозе 100 мг. Этот эффект может быть отчасти обусловлен местным ингибированием кишечного транспортера SGLT1 с учетом транзиторно высоких концентраций канаглифлозина в просвете кишечника до всасывания препарата (канаглифлозин является ингибитором SGLT1 с низкой активностью). В исследованиях не было выявлено мальабсорбции глюкозы при применении канаглифлозина.
В ходе клинических исследований после однократного и многократного перорального приема канаглифлозина пациентами с сахарным диабетом 2 типа, почечный порог для глюкозы дозозависимо уменьшался, выведение глюкозы почками увеличивалось. Начальное значение почечного порога для глюкозы составляло около 13 ммоль/л, максимальное снижение 24-часового среднего почечного порога глюкозы наблюдалось при применении канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз/сут и составляло от 4 до 5 ммоль/л, что свидетельствует о низком риске возникновения гипогликемии на фоне лечения. В ходе клинического исследования применения канаглифлозина в дозах от 100 мг до 300 мг 1 раз/сут пациентами с сахарным диабетом 2 типа в течение 16 дней снижение почечного порога для глюкозы и увеличение выведения глюкозы почками было постоянным. При этом концентрация глюкозы в плазме крови снижалась дозозависнмо в первый день применения с последующим устойчивым снижением концентрации глюкозы в плазме крови натощак и после еды.
Применение канаглифлозина однократно в дозе 300 мг перед приемом смешанной пищи пациентами с сахарным диабетом 2 типа вызывало задержку всасывания глюкозы в кишечнике и снижение постпрандиальной гликемии посредством почечного и внепочечного механизмов.
В ходе клинических исследований 60 здоровых добровольцев получали однократно перорально канаглифлозин в дозе 300 мг, канаглифлозин в дозе 1200 мг (в 4 раза выше максимальной рекомендуемой дозы), моксифлоксацин и плацебо. Не было отмечено значимых изменений интервала QTc ни при применении канаглифлозина в рекомендованной дозе 300 мг, ни при применении канаглифлозина в дозе 1200 мг. При применении канаглифлозина в дозе 1200 мг Cmax канаглифлозина в плазме крови была примерно в 1.4 раза выше равновесной максимальной концентрации после приема канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз/сут.
В ходе клинических исследований применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к терапии одним или двумя пероральнымн гипогликемическими препаратами приводило к среднему изменению гликемии натощак от исходного уровня в сравнении с плацебо от - 1.2 ммоль/л до - 1.9 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от - 1.9 ммоль/л до - 2.4 ммоль/л - при применении канаглифлозина в дозе 300 мг, соответственно. Данный эффект был близок к максимальному после первого дня терапии и сохранялся в течение всего периода лечения.
В ходе клинических исследований применения канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнительной терапии к одному или двум пероральным гипогликемическим средствам проводилось измерение постпрандиальной гликемии после проведения теста толерантности к глюкозе со стандартизированным смешанным завтраком. Применение канаглифлозина приводило к среднему снижению уровня постпрандиальной гликемии в сравнении с исходным уровнем по отношению к плацебо от - 1.5 ммоль/л до - 2.7 ммоль/л - при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от - 2.1 ммоль/л до - 3.5 ммоль/л - при применении канаглифлозина и дозе 300 мг, соответственно, в связи со снижением концентрации глюкозы до еды и снижением колебаний уровня постпрандиальной гликемии.
Исследования применения канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа указывают на улучшение функции бета-клеток, согласно данным оценки модели гомеостаза в отношении функции бета-клеток (homeostatic model -2 assessment index %B; HOMA2-%B ) и улучшение скорости секреции инсулина при проведении теста толерантности к глюкозе со смешанным завтраком.
Фармакокинетика канаглифлозина у здоровых субъектов сходна с фармакокинетикой канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После однократного приема внугрь канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг здоровыми добровольцами канаглифлозин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (среднее значение Тmax ) достигается через 1-2 ч. Плазменные Сmax и AUC канаглифлозина увеличивались дозопропорционально при применении препарата в дозах от 50 мг до 300 мг. Кажущийся конечный T1/2 составил 10.6 ч и 13.1 ч при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг, соответственно. Равновесное состояние достигалось через 4-5 дней после начала терапии канаглифлозином в дозе 100 мг или 300 мг 1 раз/сут. Фармакокинетика канаглифлозина не зависит от времени, накопление препарата в плазме достигает 36% после многократного приема.
Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозина составляет примерно 65%. Употребление пищи с высоким содержанием жиров не влияло на фармакокинетику канаглифлозина; поэтому канаглифлозин можно принимать как вместе с пищей, так и без нее. Однако с учетом способности канаглифлозина снижать повышение постпрандиальной гликемии вследствие замедления всасывания глюкозы в кишечнике, рекомендуется принимать канаглифлозин перед первым употреблением пищи.
Средний Vd канаглифлозина в равновесном состоянии после однократной в/в инфузии у здоровых лиц составил 119 л, что свидетельствует об обширном распределении в тканях. Канаглифлозин в значительной степени связывается с белками плазмы (99%), в основном с альбумином. Связь с белками не зависит от концентрации канаглифлозина в плазме. Связь с белками плазмы значимо не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
О-глюкуронирование является основным путем метаболизма канаглифлозина. Глюкуронирование происходит в основном с участием UGT1A9 и UGT2B4 до двух неактивных О-глюкуронидных метаболитов. СУРЗА4-опосредованный (окислительный) метаболизм канаглифлозниа в организме человека минимален (приблизительно 7%).
После приема однократной дозы 14 С-канаглифлозина перорально здоровыми добровольцами 41.5%, 7.0% и 3.2% введенной радиоактивной дозы обнаруживалось в кале в виде канаглифлозина, гидроксилированного метаболита и О-глюкуронидного метаболита, соответственно. Кишечно-печеночная циркуляция канаглифлозина была незначительна.
Приблизительно 33% введенной радиоактивной дозы было обнаружено в моче, в основном в виде О-глюкуронидных метаболитов (30.5%). Менее 1% дозы выводится в виде неизмененного канаглифлозина почками. Почечный клиренс при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг варьировал от 1.30 ло 1.55 мл/мин.
Канаглифлозин относится к препаратам с низким клиренсом, средний системный клиренс составляет примерно 192 мл/мин у здоровых лиц после в/в введения.
Особые группы пациентом
Пациенты с нарушением функции почек
Почечная недостаточность не влияла на Сmах канаглифлозина. По сравнению со здоровыми добровольцами, сывороточный показатель AUC канаглифлозина увеличивался примерно на 15%, 29% и 53% у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, соответственно, но был одинаков у здоровых добровольцев и пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН). Данное повышение AUC канаглифлозина не было расценено как клинически значимое.
Не рекомендуется применение канаглифлозина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, терминальной стадией хронической почечной недостаточности, пациентам, находящимся на диализе, т.к. не ожидается, что канаглифлозин будет эффективен у этих пациентов. Выведение канаглифлозина посредством диализа было минимальным.
Пациенты с нарушением функции печени
После применения канаглифлозина в дозе 300 мг однократно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с нарушением функции печени класса А по шкале Чайлд-Пыо (нарушением функции печени легкой степени тяжести) показатели Cmax и AUC, повышались на 7% и 10%, соответственно, и снижались на 4% и повышались на 11%, соответственно, у пациентов с нарушением функции печени класса В по шкале Чайлд-Пыо (нарушением функции печени средней степени тяжести). Эти различия не расцениваются как клинически значимые. Коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелим нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пыо) отсутствует, поэтому противопоказано применение канаглифлозина у данной группы пациентов.
Пожилые пациенты (≥65 лет)
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина.
Исследования фармакокинетики канаглифлозина у детей, не проводились.
Другие группы пациентов
Коррекции дозы с учетом пола, расы/этнической принадлежности или ИМТ не требуется. Эти характеристики не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина, а, согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа.
Сахарный диабет 2 типа у взрослых в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля в качестве:
— в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин.
Противопоказания к применению
— гиперчувствительность к канаглифлозину или любому вспомогательному веществу препарата;
— сахарный диабет 1 типа;
— диабетический кетоацидоз;
— тяжелая почечная недостаточность;
— тяжелая печеночная недостаточность;
— беременность и период грудного вскармливания;
— детский возраст до 18 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью
Исследований применения канаглифлозина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое неблагоприятное токсическое воздействие в отношении репродуктивной системы. Применение канаглифлозина противопоказано в период беременности.
Период грудного вскармливания
Противопоказано применение канаглифлозина женщинам в период грудного вскармливания, поскольку, согласно доступным фармакодинамическим/токсикологическим данным, полученным в ходе доклинических исследований, канаглифлозин проникает в грудное молоко.
Применение у детей
Применение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет противопоказано.
Не известно случаев передозировки канаглифлозина. Однократные дозы канаглифлозина, достигавшие 1600 мг у здоровых лиц и 300 мг 2 раза/сут в течение 12 недель у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, как правило, хорошо переносились.
В случае передозировки необходимо осуществлять обычные поддерживающие мероприятия, например, удалить не всосавшееся вещество из ЖКТ, осуществлять клиническое наблюдение и проводить поддерживающее лечение с учетом клинического состояния пациента. Канаглифлозин практически не выводился при проведении 4-часового диализа. Не ожидается, что канаглифлозин будет выводиться посредством перитонеального диализа.
Лекарственные взаимодействия (данные in vitro)
Канаглифлозин не индуцировал экспрессию нзоферментов системы CYP450 (3А4, 2С9, 2С19, 2В6 и 1А2) в культуре человеческих гепатоцитов. Он также не ингибировал изоферменты цитохрома Р450 (1А2, 2А6, 2С19, 2D6 или 2Е1) и слабо ингибировал CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, согласно лабораторным исследованиям с применением микросом печени человека. В исследованиях in vitro было показано, что канаглифлозин является субстратом ферментов UGT1A9 и UGT2B4, метаболизирующих лекарственные средства, и лекарственных переносчиков Р-гликопротсина (P-gp) и MRP2. Канаглифлозин является слабым ингибитором P-gp.
Канаглифлозин в минимальной степени подвергается окислительному метаболизму. Таким образом, клинически значимое влияние других лекарственных средств на фармакокинстику канаглифлозина посредством системы цитохрома Р450 маловероятно.
Действие других лекарственных средств на канаглифлозин
Клинические данные указывают, что риск значимых взаимодействий с сопутствующими препаратами низок.
Препараты, индуцирующие ферменты семейства УДФ-гяюкуронил трансфераз (UGT) u лекарственные переносчики
Одновременное применение с рифампицином, неселективным индуктором ряда ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, в т.ч. UGT1А9, UGT2B4, P-gp, и MRP2, снижало экспозицию канаглифлозина. Снижение экспозиции канаглифлозина способно приводить к снижению его эффективности. Если требуется назначение индуктора ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков (например, рифампицина, фенитоина, фенобарбитала, ритонавира) одновременно с канаглифлозином, необходимо контролировать концентрацию гликированного гемоглобина НbА1c у пациентов, получающих канаглифлозин в дозе 100 мг 1 раз/сут, и предусмотреть возможность увеличения дозы канаглифлозина до 300 мг 1 раз/сут, в случае если необходим дополнительный контроль гликемии.
Препараты, ингибирующие ферменты семейства УДФ-гяюкуронил трансфераз (UGT) и лекарственные переносчики
Пробенецид: Совместное применение канаглифлозина с пробенецидом, неселективным ингибитором нескольких ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, включая UGT1A9 и MRP2, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику канаглифлозина. Поскольку канаглифлозин подвергается глюкуронированию двумя различными ферментами семейства UGT, и глюкуронирование характеризуется высокой активностью/низкой аффинностью, развитие клинически значимого воздействия других препаратов на фармакокинетику канаглифлозина посредством глюкуронирования маловероятно.
Циклоспорин: Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении канаглифлозина с циклоспорином, ингибитором Р-гликопротеина (P-gp), CYP3A и нескольких лекарственных переносчиков, в т.ч. MRP2, не наблюдалось. Отмечалось развитие невыраженных, транзиторных "приливов" при одновременном применении канаглифлозина и циклоспорина. Производить корректировку дозы канаглифлозина не рекомендуется. Не ожидается значимых лекарственных взаимодействий с другими ингибиторами P-gp .
Таблица 1: Влияние совместного применения препаратов на экcпозицию канаглифлозина.
Доза сопутствующих препаратов 1
Доза канаглифлозина 1
1 Единичные дозы, если не указано иное.
2 AUCinf для препаратов, назначаемых в виде однократных доз, и AUC24 - для препаратов, назначаемых в виде множественных доз.
Воздействие канаглифлозина на другие препараты
В клинических исследованиях канаглифлозин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику метформина, пероральных контрацептивов [этинилэстрадиола (ЭЭ) и левоноргестрела], глибенкламида, симвастатина, парацетамола или варфарина, с учетом данных, полученных in vivo и свидетельствующих о низкой способности индуцировать лекарственные взаимодействия с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 и органического катионного переносчика (ОКТ).
Дигоксин: канаглифлозин оказывал незначительное влияние на плазменные концентрации дигоксина. За пациентами, принимающими дигоксин, должно вестись надлежащее наблюдение.
Таблица 2: Влияние канаглифлозина на экспозицию сопутствующих препаратов
Доза сопутствующих препаратов 1
Доза канаглифлозина 1
Отношение средних геометрических (отношение показателей при назначении сопутствующего лечения/без него).
Отсутствие эффекта =1.0
В следующих случаях не требуется корректировки доз сопутствующих препаратов:
0.5 мг 1 раз в первый день, затем 0.25 мг 1 раз/сут в течение 6 дней
300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней
1 Единичные дозы, если не указано иное.
2 AUCinf для препаратов, назначаемых в виде однократных доз, и препаратов AUC24h - для препаратов, назначаемых в виде множественных доз.
Применение при нарушениях функции печени
Применение препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано.
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с нарушением функции почек легкой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) от 60 до <90 мл/мин/1.73 м 2 ), корректировки дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции почек средней степенитяжести рекомендуется применение препарата в начальной дозе 100 мг 1 раз/сут. При хорошей переносимости дозы 100 мг, пациентам, которые нуждаются в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг.
Канаглифлозин не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1.73 м 2 ), терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) или у пациентов, находящихся на диализе, поскольку ожидается, что в этих популяциях пациентов канаглифлозин будет неэффективным.
Применение у пожилых пациентов
Пациентам в возрасте ≥75 лет в качестве начальной дозы следует назначать 100 мг 1 раз/сут. При хорошей переносимости дозы 100 мг. пациентам, которые нуждаются в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг.
Применение канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа не изучалось, поэтому противопоказано его применение у данной категории пациентов.
Противопоказано применение канаглифлозина при диабетическом кетоацидозе, у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН) или у пациентов, находящихся на диализе, т.к. такое лечение не будет эффективным в данных клинических случаях.
Канцерогеннюстъ и мутагенность
Доклинические данные не демонстрируют конкретной опасности для человека, согласно результатам фармакологических исследований безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, репродуктивной и онтогенетической токсичности.
Влияние канаглифлозина на фертильность у человека не изучено. Влияния на фертильность в ходе исследований на животных не наблюдалось.
Гипогликемия при одновременном применении с другими гипогликемическими препаратами
Было показано, что применение канаглифлозина в качестве монотераппи или дополнения к гипогликемическим средствам (применение которых не сопровождается развитием гипогликемии), редко приводило к развитию гипогликемии. Известно, что инсулин и гипогликемичеекие средства, усиливающие его секрецию (например, производнЕле сульфонилмочевины), вызывают развитие гипогликемии. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производными сульфонилмочевипы), частота гипогликемии была выше, чем при применении плацебо.
Таким образом, чтобы уменьшить риск гипогликемии, рекомендуется снижение дозы инсулина или средств, усиливающих его секрецию.
Снижение внутрисосудистого объема
Канаглифлозин обладает мочегонным действием за счет увеличения выведения глюкозы почками, вызывая осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объема. В клинических исследованиях канаглифлозина увеличение частоты нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или артериальная гипотензия), чаще наблюдалось в течение первых 3 мес при применении канаглифлозина в дозе 300 мг. К пациентам, которые могут быть более восприимчивы к нежелательным реакциям, связанным со снижением внутрисосудистого объема, относятся пациенты, получающие "петлевые" диуретики, пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести и пациенты в возрасте ≥75 лет.
Пациенты должны сообщать о клинических симптомах снижения внутрисосудистого объема. Эти неблагоприятные реакции нередко приводили к прекращению применения канаглифлозина и часто при продолжении приема канаглифлозина корригировались изменением схемы приема гипотензивных препаратов (в т.ч. диуретиков). У пациентов со снижением внутрисосудистого объема следует обеспечить корректировку данного состояния до начала лечения канаглифлозином.
В течение первых 6 недель лечения канаглифлозином отмечались случаи незначительного среднего снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) вследствие снижения внутрисосудистого объема. У пациентов, предрасположенных к большему снижению внутрисосудистого объема, как указано выше, иногда отмечалось более значительное снижение СКФ (>30%), которое впоследствии разрешалось и изредка требовало перерывов в лечении канаглифлозином.
Грибковые инфекции половых органов
В клинических исследованиях частота кандидозного вульвовагинита (в т.ч. вульвовагинита и вульвовагинальных грибковых инфекций) была выше у женщин, получавших канаглифлозин, по сравнению с группой плацебо. Пациентки с кандидозным вульвовагинитом в анамнезе, получавшие терапию канаглифлозином, были более склонны к развитию этой инфекции. Среди пациенток, получавших лечение канаглифлозином, у 2.3% отмечалось более одного эпизода инфекции. Большинство сообщений о кандидозном вульвовагините касалось первых 4 мес после начала лечения канаглифлозином, 0.7% всех пациенток прекратили прием канаглифлозина в связи с кандидозным вульвовагинитом. Диагноз кандидозного вульвовагинита, как правило, устанавливался только на основе симптомов. В клинических исследованиях отмечалась эффективность местного или перорального противогрибкового лечения, назначенного врачом или принимаемого самостоятельно на фоне продолжающейся терапии канаглифлозином. В ходе клинических исследований кандидозный баланит или баланопостит отмечался чаще у пациентов, получавших лечение канаглифлозином в дозах 100 мг и 300 мг, по сравнению с группой плацебо. Баланит или балапопостит развивался, в первую очередь, у мужчин, которым не производилось обрезание, и чаще развивался у мужчин с балапитом пли балапопоститом в анамнезе. У 0.9% пациентов, получавших лечение канаглифлозином, отмечалось более одного эпизода инфекции. 0.5% всех пациентов прекратили прием канаглифлозина в связи капдидозным баланитом или балапопоститом. В клинических, исследованиях в большинстве случаев инфекцию лечили местными противогрибковыми средствами, назначенными врачом или принимаемыми самостоятельно на фоне продолжающейся терапии канаглифлозином. Сообщалось о редких случаях фимоза, иногда производилась операция обрезания.
В исследовании сердечно-сосудистых исходов у 4327 пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или высоким сердечно-сосудистым риском распространенность возникновения переломов костей составила 16.3, 16.4 и 10.8 на 1000 пациенто-лет применения препарата Инвокана ® в дозах 100 мг и 300 мг и плацебо, соответственно. Дисбаланс в отношении распространенности переломов возник в первые 26 недель терапии. В совокупном анализе других исследований препарата Инвокана ®. в которые были включены около 5800 пациентов с сахарным диабетом из общей популяции, распространенность возникновения переломов костей составила 10.8, 12.0 и 14.1 на 1000 пациенто-лет применения препарата Инвокана ® в дозах 100 мг и 300 мг и плацебо, соответственно.
В течение 104 недель лечения канаглифлозин не оказывал негативного влияния па минеральную плотность костной ткани.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Нe было установлено, что канаглифлозин может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, пациенты должны быть осведомлены о риске возникновения гипогликемии в случае применения канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или препаратами, усиливающими его секрецию, о повышенном риске развития нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение) и об ухудшении способности управлять транспортными средствами и механизмами при развитии нежелательных реакций.
Фармгруппа: гипогликемическое средство для перорального применения – ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа.
Фармдействие: Механизм действия.
Дапаглифлозин – мощный (константа ингибирования (Ki) 0,55 нM), селективный обратимый ингибитор натрий - глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2).
SGLT2 селективно экспрессируется в почках и не обнаруживается более чем в 70 других тканях организма (в том числе, в печени, скелетных мышцах, жировой ткани, молочных железах, мочевом пузыре и головном мозге).
SGLT2 является основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбции глюкозы в почечных канальцах. Реабсорбция глюкозы в почечных канальцах у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) продолжается, несмотря на гипергликемию. Тормозя почечный перенос глюкозы, дапаглифлозин снижает её реабсорбцию в почечных канальцах, что приводит к выведению глюкозы почками.
Результатом действия дапаглифлозина является снижение концентрации глюкозы натощак и после приема пищи, а также снижение концентрации гликозилированного гемоглобина у пациентов с СД2.
Выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается уже после приема первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24 часов и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счет этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину. В клинических исследованиях препарата Форсига™ отмечалось улучшение функции бета-клеток (тест HOMA, homeostasis model assessment).
Выведение глюкозы почками, вызванное дапаглифлозином, сопровождается потерей калорий и снижением массы тела. Ингибирование дапаглифлозином натрий-глюкозного котранспорта сопровождается слабым диуретическим и транзиторным натрийуретическим эффектами.
Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.
Фармакодинамика.
После приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с СД2 наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сутки в течение 12 недель пациентами с СД2 примерно 70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сутки). У пациентов с СД2, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии.
Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи. Увеличение объема мочи у пациентов с СД2, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки, сохранялось в течение 12 недель и составляло примерно 375 мл/сутки. Увеличение объема мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови.
Фармакокинетика: Абсорбция.
После приема внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте и может приниматься как во время приема пищи, так и вне его.
Максимальная концентрация дапаглифлозина в плазме крови (Сmax) обычно достигается в течение 2 часов после приема натощак. Значения Сmax и AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина.
Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет 78%. Прием пищи оказывал умеренное влияние на фармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал Сmax дапаглифлозина на 50%, удлинял Тmax (время достижения максимальной концентрации в плазме) примерно на 1 час, но не влиял на AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми.
Распределение.
Дапаглифлозин примерно на 91% связывается с белками. У пациентов с различными заболеваниями, например, с нарушениями функции почек или печени, этот показатель не изменялся.
Метаболизм.
Дапаглифлозин – С-связанный глюкозид, агликон которого связан с глюкозой углерод-углеродной связью, что обеспечивает его устойчивость в отношении глюкозидаз.
Средний период полувыведения из плазмы крови (T1/2) у здоровых добровольцев составлял 12,9 часов после однократного приема дапаглифлозина внутрь в дозе 10 мг. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида.
После приема внутрь 50 мг 14C-дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизируется в дапаглифлозин-3-О-глюкуронид, на долю которого приходится 42% общей плазменной радиоактивности (по AUC 0-12 ч). На долю неизмененного препарата приходится 39% общей плазменной радиоактивности. Доли остальных метаболитов по отдельности не превышают 5% общей плазменной радиоактивности. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид и другие метаболиты не оказывают фармакологического действия. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Выведение.
Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся, преимущественно, почками, и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг 14C-дапаглифлозина былообнаружено 96% радиоактивности – 75% в моче и 21% – в фекалиях. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.
Фармакокинетика в особых клинических ситуациях.
Пациенты с нарушением функции почек В равновесном состоянии (среднее значение AUC) системнаяэкспозиция дапаглифлозина у пациентов с СД2 и почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (определяемой по клиренсу йогексола) была на 32%, 60% и 87% выше, чем у больных с СД2 и нормальной функцией почек, соответственно. Количество глюкозы, выводимой почками в течение суток при приеме дапаглифлозина в равновесном состоянии, зависело от состояния функции почек. У пациентов с СД2 и нормальной функцией почек,
и с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени в сутки выводилось 85, 52, 18 и 11 г глюкозы, соответственно. Не выявлено различий в связывании дапаглифлозина с белками у здоровых добровольцев и у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина.
Пациенты с нарушением функции печени.
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести средние значения Сmax и AUC дапаглифлозина были, соответственно, на 12% и 36% выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные различия не являются клинически значимыми, поэтому корректировки дозы дапаглифлозина при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) средние значения Сmax и AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет).
Не отмечалось клинически значимого увеличения экспозиции у пациентов в возрасте до 70 лет (если не учитывать другие факторы, помимо возраста). Тем не менее, можно ожидать увеличения экспозиции за счет снижения функции почек, связанного с возрастом. Данные об экспозиции у пациентов в возрасте старше 70 лет недостаточны.
Пол.
У женщин среднее значение AUC в равновесном состоянии на 22% превышает аналогичный показатель у мужчин.
Расовая принадлежность.
Клинически значимых различий системной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявлено.
Масса тела.
Отмечены более низкие значения экспозиции при повышенной массе тела. Поэтому у пациентов с низкой массой тела может отмечаться некоторое повышение экспозиции, а у пациентов с повышенной массой тела – снижение экспозиции дапаглифлозина. Однако данные различия не являются клинически значимыми.
1 таб.:
- дапаглифлозина пропандиола моногидрат 12,30 мг, в пересчёте на дапаглифлозин 10 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 171,45 мг, лактоза безводная 50,00 мг, кросповидон 10,00 мг, кремния диоксид 3,75 мг, магния стеарат 2,50 мг;
оболочка таблетки: Опадрай®II жёлтый 10,00 мг (поливиниловый спирт частично гидролизованный 4,00 мг, титана диоксид 2,35 мг, макрогол 3350 2,02 мг, тальк 1,48 мг, краситель оксид железа жёлтый 0,15 мг).
Фармакодинамическое взаимодействие.
Диуретики.
Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и «петлевых» диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии (см. раздел «Особые указания»).
Фармакокинетическое взаимодействие.
Метаболизм дапаглифлозина, в основном, осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием UGT1A9. В ходе исследований in vitro дапаглифлозин не ингибировал изоферменты системы цитохрома P450CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,CYP2D6, CYP3A4, и не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. В связи с этим не ожидается влияния дапаглифлозинана метаболический клиренс сопутствующих препаратов, которые метаболизируются под действием этих изоферментов.
Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозин.
Исследования взаимодействийс участием здоровых добровольцев, в основном, принимавших однократную дозу препарата, показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияния на фармакокинетику дапаглифлозина.
После совместного применени я дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22%, при отсутствии клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата. Клинически значимого влияния при применении с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.
После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 55% системной экспозиции дапаглифлозина, но без клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.
Влияние дапаглифлозина на друг ие лекарственные препараты.
В исследованиях взаимодействий с участием здоровых добровольцев, в основном, однократно принимавших дозу препарата, дапаглифлозин не влиял на фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрат P-gp) или варфарина (S-варфарин, субстрат изофермента CYP2C9), или на антикоагуляционный эффект, оцениваемый по Международному нормализованному отношению (МНО).
Применение однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрата изофермента CYP3A4) приводило к повышению на 19% AUC симвастатина и на 31% AUC симвастатиновой кислоты. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.
Другие взаимодействия.
Влияние курения, диеты, приема растительных препаратов и употребления алкоголя на параметры фармакокинетики дапаглифлозина не изучалось.
Дапаглифлозин безопасен и хорошо переносится здоровыми добровольцами при однократном приеме в дозах до 500 мг (в 50 раз выше рекомендуемой дозы). Глюкоза определялась в моче после приема препарата (как минимум, в течение 5 дней после приема дозы 500 мг), при этом не выявлены случаи обезвоживания, гипотонии, электролитного дисбаланса, клинически значимого влияния на интервал QTc.
Частота развития гипогликемии была схожей с частотой при приеме плацебо. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с СД2, принимавших препарат однократно в дозах до 100 мг (в 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы) в течение 2 недель, частота развития гипогликемии была немного выше, чем при приеме плацебо, и не зависела от дозы. Частота развития нежелательных явлений, включая обезвоживание или артериальную гипотензию, была схожей с частотой в группе плацебо, при этом не выявлено клинически значимых, дозозависимых изменений лабораторных показателей, включая сывороточную концентрацию электролитов и биомаркеров функции почек.
В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояние больного.
Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.
Внутрь, независимо от приёма пищи.
- Монотерапия:
рекомендуемая доза препарата Форсига™ составляет 10 мг один раз в сутки.
- Комбинированная терапия:
рекомендуемая доза препарата Форсига™ составляет 10 мг один раз в сутки в комбинации с метформином.
- Стартовая комбинированная терапия с метформином:
рекомендуемая доза препарата Форсига™ составляет 10 мг один раз в сутки, доза метформина – 500 мг один раз в сутки.
В случае неадекватного гликемического контроля доз у метформина следует увеличить.
Применение у особых групп пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени.
При нарушениях функции печени легкой или средней степени тяжести нет необходимости корректировать дозу препарата.
Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 10 мг (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Пациенты с нарушением функции почек.
Эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек, у пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести эффективность лечения снижена, а у пациентов с нарушениями тяжелой степени – вероятнее всего, отсутствует.
Препарат Форсига™ противопоказан пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) При нарушениях функции почек легкой степени нет необходимости корректировать дозу препарата.
Дети.
Безопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентов младше 18 лет не изучалась (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты пожилого возраста.
У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу препарата. Однако при выборе дозы следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятны нарушение функции почек и риск снижения объема циркулирующей крови (ОЦК). Поскольку клинический опыт применения препарата у пациентов 75 лет и старше ограничен, противопоказано начинать терапию дапаглифлозином в данной возрастной группе.
Сахарный диабет 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве:
- монотерапии;
- добавления к терапии метформином при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии;
- стартовой комбинированной терапии с метформином, при целесообразности данной терапии.
- Повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата Форсига.
- Сахарный диабет 1-го типа.
- Диабетический кетоацидоз.
- Почечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (СКФ Отзыв полезен?
Спасибо, ваш голос учтён!
