Категория: Инструкции
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат;
оболочка: opadry О2А22352 или О2А24576.
№ UA/7140/01/01 от 15.03.2013 до 15.03.2018
фармакодинамика. Кардосал Плюс — комбинированный препарат, в состав которого входит антагонист рецепторов ангиотензина II (олмесартан медоксомил) и тиазидный диуретик (гидрохлоротиазид). Комбинация этих компонентов оказывает аддитивное антигипертензивное действие, вследствие чего АД снижается эффективнее, чем при применении каждого из компонентов в отдельности.
Олмесартан медоксомил — это селективный блокатор рецепторов ангиотензина II (типа AT1 ), предназначенный для приема внутрь. Ангиотензин II — основной вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, который играет важную роль в патофизиологии АГ. Он вызывает сужение сосудов, индуцирует синтез и секрецию альдостерона, стимулирует сердечную деятельность и реабсорбцию натрия почками. Олмесартан подавляет эффекты ангиотензина II, направленные на сужение сосудов и секрецию альдостерона, блокируя AT1 -рецептор в тканях, в том числе в гладких мышцах сосудов и в надпочечниках. Действие олмесартана не зависит от источника или пути синтеза ангиотензина II. Избирательное связывание олмесартана с AT1 -рецепторами ангиотензина II приводит к повышению уровня ренина и концентрации ангиотензина I и II в плазме крови, а также к некоторому снижению концентрации альдостерона в плазме крови.
У пациентов с АГ олмесартана медоксомил оказывает устойчивое снижение АД, степень которого зависит от дозы. Признаков артериальной гипотензии после первого применения (эффект первой дозы), тахифилаксии на фоне длительного применения и рикошетной АГ после резкой отмены препарата не выявлено.
Прием 1 раз в сутки олмесартана медоксомила обеспечивает эффективное и мягкое снижение АД в течение 24 ч до следующего приема. При применении препарата 1 раз в сутки его антигипертензивный эффект был примерно таким же, что и в результате его применения 2 раза в сутки в той же дозе.
В случае непрерывного лечения максимальное снижение АД достигается через 8 нед после начала лечения, при этом существенный антигипертензивный эффект выявляют уже через 2 нед лечения.
Влияние олмесартана медоксомила на смертность и частоту осложнений не установлено.
Гидрохлоротиазид — это диуретическое средство тиазидного ряда. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков полностью не изучен. Тиазиды влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, тем самым усиливая выведение натрия и хлора (примерно на одинаковом уровне). Действуя как диуретик, гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, вследствие чего повышается активность ренина в плазме крови и секреция альдостерона, увеличивается потеря калия и бикарбоната с мочой и снижается их концентрация в плазме крови. Поскольку связь между уровнем ренина и секрецией альдостерона опосредуется ангиотензином II, на фоне применения гидрохлоротиазида в комбинации с блокатором рецепторов ангиотензина II потеря калия с мочой под действием тиазидных диуретиков может снижаться. При применении гидрохлоротиазида диурез наступает примерно через 2 ч после приема, максимальный эффект достигается через 4 ч, а действие сохраняется в течение 6–12 ч.
По данным эпидемиологических исследований, длительное применение гидрохлоротиазида как средства монотерапии способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них.
При комбинированной терапии олмесартана медоксомилом и гидрохлоротиазидом антигипертензивный эффект аддитивно усиливается и, как правило, превышает эффекты каждого из компонентов в отдельности. По объединенными данным плацебо-контролируемых исследований, в результате применения олмесартана медоксомила/гидрохлоротиазида в дозах 20/12,5 мг и 20/25 мг среднее снижение систолического/диастолического АД в конце интервала дозирования (с коррекцией на эффект плацебо) составило соответственно 12/7 и 16/9 мм рт. ст. Возраст и пол клинически значимого влияния на эффективность комбинированной терапии олмесартана медоксомилом и гидрохлоротиазидом не оказывали.
При применении гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг и 25 мг у пациентов, у которых эффективность монотерапии олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг была недостаточной, отмечали дополнительное снижение среднесуточного систолического/диастолического АД, измеренного с помощью амбулаторного мониторинга АД (на 7/5 мм рт. ст. и 12/7 мм рт. ст. по сравнению с исходными значениями, которые достигнуты в результате монотерапии олмесартана медоксомилом). При измерении АД традиционным методом дополнительное снижение среднего систолического/диастолического АД в конце интервала дозирования составляло соответственно 11/10 мм рт. ст. и 16/11 мм рт. ст. (по сравнению с исходными значениями).
Комбинированная терапия олмесартана медоксомилом и гидрохлоротиазидом оставалась эффективной в течение длительного периода лечения (1 год). В случае отмены олмесартана медоксомила (который применялся как в комбинации с гидрохлоротиазидом, так и отдельно) рикошетной АГ не отмечали.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение.Олмесартана медоксомил— это пролекарство, которое под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в крови портальной вены превращается в активный метаболит — олмесартан. Средняя абсолютная биодоступность олмесартана в среднем составляет 25,6%. После перорального приема олмесартана медоксомила Cmax в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч. В случае однократного приема внутрь в дозе до 80 мг концентрация олмесартана в плазме крови повышается примерно пропорционально дозе. Еда оказывает минимальное влияние на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартана медоксомил можно применять независимо от времени приема пищи. Клинически значимых различий в фармакокинетике олмесартана у лиц разного пола не выявлено. Олмесартан активно связывается с белками плазмы крови (99,7%), однако риск клинически значимых взаимодействий с другими препаратами вследствие конкуренции за связывание с белками плазмы крови невысокий (подтверждение тому — отсутствие клинически значимого взаимодействия между олмесартана медоксомилом и варфарином). С клетками крови олмесартан связывается незначительно. Средний объем распределения после введения небольшой — 16–29 л.
Гидрохлоротиазид. В случае приема внутрь олмесартана медоксомила в комбинации с гидрохлоротиазидом медиана времени достижения Сmax гидрохлоротиазида в плазме крови составляла 1,5–2 г. Гидрохлоротиазид связывается с белками плазмы крови на 68%, а его мнимый объем распределения составляет 0,83–1,14 л/кг.
Метаболизм и элиминация.Олмесартана медоксомил. Суммарный клиренс олмесартана для плазмы крови составляет около 1,3 л/ч (коэффициент вариации 19%) и по сравнению с печеночным кровотоком (около 90 л/ч) относительно невысок. После однократного приема внутрь олмесартана медоксомила, меченного изотопом 14 C, 10–16% радиоактивной метки выявляли в моче (большую часть — в течение 24 ч после приема); оставшуюся часть — в кале. Учитывая, что системная биодоступность препарата составляет 25,6%, можно рассчитать, что олмесартан выделяется как почками (примерно на 40%), так и гепатобилиарной системой (примерно на 60%). Вся радиоактивная метка, отмеченная в продуктах выделения, находилась в составе олмесартана. Других значимых метаболитов не выявлено. Поскольку большая часть олмесартана выводится с желчью, применять препарат пациентам с обструкцией желчных протоков противопоказано. Конечный T½ олмесартана после многократного приема внутрь изменяется в диапазоне 10–15 ч. Равновесное состояние достигалось после первых нескольких приемов; после 14 дней многократного применения дальнейшего накопления препарата не отмечено. Почечный клиренс составляет около 0,5–0,7 л/ч и от дозы препарата не зависел.
Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется и почти полностью выводится в неизмененном виде с мочой. После приема внутрь около 60% дозы выводится в неизмененном виде в течение 48 ч. Почечный клиренс составляет около 250–300 мл/мин. Конечный T½ составляет около 10–15 ч.
Кардосал Плюс. В случае применения гидрохлоротиазида в комбинации с олмесартана медоксомилом системная биодоступность первого снижается примерно на 20%, однако подобное снижение не имеет клинического значения. Фармакокинетика олмесартана в случае его применения в комбинации с гидрохлоротиазидом не изменяется.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.Пациенты старше 65 лет. У пациентов пожилого возраста с АГ AUC олмесартана в равновесном состоянии была примерно на 35% выше, чем у пациентов более младшего возраста, а у пациентов в возрасте ≥75 лет — примерно на 44% выше. Исходя из имеющихся данных, можно считать, что у лиц пожилого возраста (как здоровых, так и с АГ) системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых добровольцев.
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени AUC олмесартана в стационарном состоянии была соответственно на 62; 82 и 179% выше, чем у здоровых добровольцев. T½ гидрохлоротиазида у пациентов с нарушениями функции почек увеличен.
Нарушение функции печени. После однократного приема внутрь AUC олмесартана у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести была соответственно на 6 и 65% выше, чем у здоровых добровольцев из контрольной группы с такими же демографическими показателями. У здоровых добровольцев и у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести несвязанная фракция олмесартана через 2 ч после приема составляла соответственно 0,26; 0,34 и 0,41%. После многократного применения средняя AUC олмесартана у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести была на 65% выше, чем у здоровых добровольцев из контрольной группы с такими же демографическими показателями. Средние значения Cmax олмесартана у пациентов с нарушениями функции печени и здоровых добровольцев были схожими. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени эффективность олмесартана медоксомила не определена. На фармакокинетику гидрохлоротиазида нарушения функции печени существенно не влияли.
лечение эссенциальной АГ в случае недостаточной эффективности монотерапии олмесартана медоксомилом.
взрослые. Кардосал Плюс не является препаратом первого выбора. Он предназначен для пациентов, у которых применение одного лишь олмесартана медоксомила в дозе 20 мг не обеспечивает необходимого уровня АД.
Таблетки препарата Кардосал Плюс принимают 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Таблетки глотают целыми, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать. Рекомендуется применять препарат в одно и то же время.
При наличии клинических показаний допускается перевод пациента с монотерапии олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг сразу на комбинированный препарат, однако при этом следует учитывать тот факт, что максимальное гипотензивное действие олмесартана медоксомила достигается через 8 нед после начала лечения.
Рекомендуется титрование дозы каждого из компонентов.
Препарат Кардосал Плюс 20/12,5 назначается больным, у которых применение олмесартана медоксомила в дозе 20 мг не обеспечивает необходимого уровня АД.
Препарат Кардосал Плюс 20/25 назначается больным, у которых препарат Кардосал Плюс 20/12,5 не обеспечивает необходимого уровня АД.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Пациентам пожилого возраста комбинированный препарат рекомендуется применять в той же дозе, что и обычным взрослым пациентам.
Нарушение функции почек. В случае применения препарата Кардосал Плюс пациентам с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуется периодически контролировать функцию почек. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) Кардосал Плюс противопоказан.
Нарушение функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести препарат Кардосал Плюс следует применять с осторожностью. Пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести олмесартана медоксомил рекомендуется применять в начальной дозе 10 мг 1 раз в сутки, максимальная доза не должна превышать 20 мг 1 раз в сутки. Пациентам с нарушениями функции печени, которые уже принимают диуретики и (или) другие антигипертензивные средства, рекомендуется контролировать АД и функцию почек. Опыт применения олмесартана медоксомила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, а также с холестазом и обструкцией желчных протоков препарат Кардосал Плюс применять не следует.
аллергическая реакция (гиперчувствительность) на действующие вещества, на любое из вспомогательных веществ или на другие производные сульфаниламидов. Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин). Гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и клинически выраженная гиперурикемия. Тяжелые нарушения функции печени, холестаз и обструктивные заболевания желчевыводящих путей. II и III триместр беременности.
чаще всего при применении препарата возникают следующие побочные реакции: головная боль (2,9%), головокружение (1,9%), повышенная утомляемость (1,0%).
Гидрохлоротиазид может вызывать или усилить гиповолемию, что может привести к нарушению электролитного баланса.
В клинических исследованиях, в которых участвовали 1155 пациентов, принимавших олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид в дозе 20/12,5 мг или 20/25 мг, и 466 пациентов, получавших плацебо (длительность применения препаратов составляла до 21 мес), общая частота побочных реакций на фоне комбинированной терапии олмесартана медоксомилом/гидрохлоротиазидом была примерно такой же, что и на фоне применения плацебо. Частота случаев отмены препарата в связи с побочными реакциями в группе принимавших олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид 20/12,5 мг или 20/25 мг (2%) и плацебо (3%) также была примерно одинаковой. В целом частота побочных реакций на фоне комбинированной терапии олмесартана медоксомилом/гидрохлоротиазидом (по сравнению с плацебо) не зависела от возраста (больные в возрасте до 65 лет по сравнению с больными в возрасте старше 65 лет), пола или расы пациентов, хотя головокружение у пациентов в возрасте старше 75 лет возникало несколько чаще. Кроме того, безопасность препарата при применении в высоких дозах изучалась в клинических исследованиях, в которых участвовали 3709 пациентов, принимавших олмесартана медоксомил в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозе 40 мг/12,5 мг и 40 мг/25 мг. Побочные реакции, которые отмечали во время клинических исследований, в постмаркетинговых исследованиях или информация о которых была получена из спонтанных сообщений, а также побочные реакции, которые выявлены при применении отдельных компонентов препарата олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида, приведены в таблице ниже.
Для классификации частоты возникновения побочных реакций использовалась следующая терминология: очень часто (1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (≤1/10 000).
Органы и системы по MedDRA
Были сообщения о нескольких случаях рабдомиолиза, который находился во временной взаимосвязи с применением блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Отмечались следующие побочные реакции, которые могут развиваться при применении гидрохлоротиазида: сухость во рту, жажда, анафилактический шок, кома, синдром Стивенса — Джонсона, дезориентация, изменение настроения, пневмонит. Применение диуретиков тиазидового ряда может привести к снижению толерантности к глюкозе, что может вызвать манифестацию латентного сахарного диабета. При применении гидрохлоротиазида возможны: появление гипохлоремического алкалоза, который может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому; гиперурикемия, которая может провоцировать приступы подагры у больных с асимптомным течением этого заболевания.
уменьшение ОЦК. У пациентов со сниженным ОЦК и/или низким уровнем натрия, обусловленными интенсивной терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой, может возникать клинически выраженная артериальная гипотензия, особенно после первого приема препарата. До начала применения препарата Кардосал Плюс указанные выше явления следует устранить.
Другие явления, сопровождающиеся стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек в значительной степени зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или патологией почек, включая стеноз почечной артерии), могут реагировать на другие препараты, влияющие на эту систему, испытывая острую артериальную гипотензию, азотемию, олигурию или, в отдельных случаях, ОПН.
Реноваскулярная АГ. Применение препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки связано с повышенным риском развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности.
Нарушение функции почек и трансплантация почки. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) препарат Кардосал Плюс применять не следует. Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥30 мл/мин, но <60 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. В то же время у таких пациентов препарат Кардосал Плюс следует применять с осторожностью, при этом рекомендуется периодически контролировать концентрацию калия, креатинина и мочевой кислоты в плазме крови. У пациентов с нарушениями функции почек может возникать азотемия, вызванная тиазидными диуретиками. Если прогрессирующая почечная недостаточность становится очевидной, необходимо пересмотреть схему лечения и, возможно, отменить диуретики. Клинический опыт применения препарата Кардосал Плюс у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.
Нарушение функции печени. Опыт применения олмесартана медоксомила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует. Кроме того, у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени незначительные нарушения водно-электролитного баланса на фоне терапии тиазидными диуретиками могут вызвать печеночную кому. По этой причине пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени препарат следует применять с осторожностью. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек, холестазом и обструкцией желчных протоков препарат Кардосал Плюс противопоказан.
Стеноз устья аорты и митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Как и в случае других вазодилататоров, олмесартана медоксомил с осторожностью назначают при стенозе устья аорты или митральном стенозе, а также при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.
Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на антигипертензивные средства, подавляющие ренин-ангиотензиновую систему. Поэтому препарат Кардосал Плюс таким пациентам не рекомендуется.
Метаболические и эндокринные эффекты. Препараты группы тиазидов могут вызывать нарушение толерантности к глюкозе. Пациентам с сахарным диабетом необходимо корректировать дозу инсулина или пероральных сахароснижающих средств. Применение тиазидов может способствовать развитию латентного сахарного диабета. На фоне приема тиазидных диуретиков могут возникать такие побочные действия, как повышение уровня ХС и ТГ. В ряде случаев применение тиазидов может обусловливать развитие гиперурикемии или подагры. Гидрохлоротиазид способен повышать уровень свободного билирубина в плазме крови.
Электролитные нарушения. Как и в случае любых диуретиков, при применении гидрохлоротиазида следует с определенным интервалом контролировать плазменные концентрации электролитов. Препараты группы тиазидов, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса (в том числе гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Признаками нарушений водно-электролитного баланса являются следующие симптомы: сухость во рту, жажда, слабость, продолжительный сон, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, повышенная утомляемость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и нарушения со стороны ЖКТ, в частности тошнота и рвота. Риск развития гипокалиемии наиболее высок при циррозе печени, резком увеличении диуреза, при недостаточном употреблении электролитов внутрь, а также при применении ГКС и адренокортикотропных гормонов как сопутствующих препаратов. С другой стороны, вследствие блокады рецепторов ангиотензина II олмесартана медоксомил, входящий в состав препарата Кардосал Плюс, может вызывать гиперкалиемию, особенно у пациентов с нарушениями функции почек и/или сердечной недостаточностью, а также у больных сахарным диабетом. Пациентам этой группы концентрацию калия в плазме крови следует контролировать должным образом. Препарат Кардосал Плюс следует с осторожностью применять одновременно с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли и другими препаратами, которые могут повышать концентрацию калия в крови. Данных о том, что олмесартана медоксомил может ослаблять или предотвращать гипонатриемию, вызываемую диуретиками, нет. Дефицит хлоридов, как правило, характеризуется низкой степенью тяжести и не требует специального лечения. Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать легкое и преходящее повышение его концентрации в плазме крови при отсутствии каких-либо нарушений в метаболизме кальция. Гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом паратиреотоксикозе. Перед исследованием функции паращитовидных желез тиазиды надо отменить. Тиазиды усиливают выведение с мочой магния, что может привести к гипомагниемии. У пациентов с отеками в жаркую погоду может возникать гипонатриемия разбавления.
Препараты лития. Как и другие лекарственные средства, содержащие блокаторы рецепторов ангиотензина II в комбинации с тиазидами, препарат Кардосал Плюс не рекомендуется применять одновременно с препаратами лития.
Этнические различия. Как и в случае других блокаторов рецепторов ангиотензина II, антигипертензивное действие олмесартана медоксомила у представителей негроидной расы выражено несколько слабее, чем у представителей других рас (возможно, из-за того, что у представителей негроидной расы чаще отмечают низкий уровень ренина).
Антидопинговый тест. Гидрохлоротиазид, входящий в состав этого препарата, может давать ложноположительный результат в антидопинговом тесте.
Период беременности. Начинать лечение блокаторами рецепторов ангиотензина II во время беременности не рекомендуется. За исключением случаев, когда блокаторы рецепторов ангиотензина II применяются по жизненным показаниям. Пациентам, планирующим беременность, рекомендуется перейти на другие гипотензивные средства, безопасность применения которых при беременности доказана. В случае диагностирования беременности блокаторы рецепторов ангиотензина II следует немедленно отменить и при необходимости начать лечение другими препаратами.
Другие меры предосторожности. Чрезмерное снижение АД у пациентов с генерализованным артериосклерозом, ИБС или ишемическим поражением головного мозга может привести к инфаркту миокарда или инсульту. Риск аллергических реакций на гидрохлоротиазид выше у пациентов с аллергией или БА в анамнезе, однако такие реакции могут возникать и у пациентов без указанных заболеваний в анамнезе. По данным научной литературы, тиазидные диуретики могут вызвать обострение или активацию системной красной волчанки.
При применении диуретиков тиазидового ряда возможно развитие реакции фотосенсибилизации. В таких случаях рекомендуется отмена препарата. Если же необходимо повторно назначить препарат, то больному рекомендуется защищать участки тела, которые подвергаются воздействию солнечных лучей или искусственного ультрафиолетового облучения.
Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы и галактозы.
Применение в период беременности и кормления грудью. Учитывая эффекты каждого из компонентов комбинированного препарата Кардосал Плюс отдельно, его не рекомендуется применять в I триместр беременности. Во II и III триместр беременности применять Кардосал Плюс противопоказано.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II не рекомендуется применять в I триместр беременности. Во II и III триместр беременности применять их противопоказано.
Эпидемиологические данные, касающиеся риска тератогенного действия, обусловленного применением ингибиторов АПФ в I триместр беременности, не позволяют сделать определенных выводов, однако незначительное повышение риска не исключено. В контролируемых эпидемиологических исследованиях никаких данных, касающихся риска тератогенного действия блокаторов рецепторов ангиотензина II, не получено, однако нельзя исключить, что на фоне применения препаратов этого класса риск аналогичного действия может повышаться. За исключением случаев, когда блокаторы рецепторов ангиотензина II применяются по жизненно
Дата добавления: 11/10/2007
Дата изменения: 08/06/2016
