Дигибайнд инструкция

Вводится внутривенно 0,4-2 мг (можно внутримышечно, эндотрахеально), при необходимости эту дозу вводят повторно каждые 2-3 минуты до достижения клинического эффекта.

Эффективен также при алкогольной коме и различных видах шока, что связано, по-видимому, с активацией при шоке и некоторых формах стресса эндогенной опиодной системы,

а также способностью налоксона уменьшать гипотензию.

Назначают 0,25 мкг/кг внутривенно каждые 2-5 мин. (не превышая 1 мкг/кг). Также используется при послеоперационном угнетении дыхания.

По сравнению налоксоном отличается большей активностью; эффективен при приеме внутрь,

действие при приеме внутрь наступает через1-2 часа и продолжается 24-48 ч.

Являются слабыми агонистами-антагонистами,

они сами могут активировать опиатные рецепторы ( напр. сигмарецепторы, при

возбуждении которых возникают галлюцинации),

поэтому их используют крайне редко.

Вводят 1-2 мл 0,5% раствора, при отсутствии эффекта инъекции повторяют с промежутками 10-

15 минут, максимальная доза – 0,04 мг (8 мл 0,5% р-ра).

Дигибайнд инструкция

Специфического антидота нет

Унитиол (Dimaval, Unitiol) Комплексообразующие соединения (десферал, артамин, бианодин и др.) Тиосульфат натрия Натрия-кальция эдетат (Хелатон, ЭДТА, Мозатил, Тетрацемин, Тетацин-кальций) Купренил (пеницилламин) Динатриевая соль этилендиаминтетра-уксусной кислоты (Трилон Б, ЭДТУ, Calsol, Dinatriumedetal, Endrate, Irgalon, Kalex, Prochelate, Questrex, Sequestrene, Sequestrol, Sodium edetate, Tetracemindinatriumi, Titriplex,Trilon B, Tyclarosol,Versene) Пентацин (Calcii trinatrii pentetas, Calcium trisodium pentetate, Penthamil, кальция тринатрия пентетат, пентамил)

Мильбекс (аниликс, данинон)

Специфического антидота нет

Специфического антидота нет

Специфического антидота нет

Налоксон (Narcan, Narcanti) Налмефен Налтрексон (Antaxone, Nalorex, Naltrexone, hydrochloride, Trexan) Леворфанол Налорфин (Анторфин, Anarcon, Lethidron, Nalorphine hydrochloride, Nalline)

Специфического антидота нет

Пиридоксин Атропин Физостигмин

Унитиол (Dimaval, Unitiol) Комплексообразующие соединения (десферал, артамин, бианодин и др.) Тиосульфат натрия Натрия-кальция эдетат (Хелатон, ЭДТА, Мозатил, Тетрацемин, Тетацин-кальций) Купренил (пеницилламин) Динатриевая соль этилендиаминтетра-уксусной кислоты (Трилон Б, ЭДТУ, Calsol, Dinatriumedetal, Endrate, Irgalon, Kalex, Prochelate, Questrex, Sequestrene, Sequestrol, Sodium edetate, Tetracemindinatriumi, Titriplex,Trilon B, Tyclarosol,Versene) Пентацин (Calcii trinatrii pentetas, Calcium trisodium pentetate, Penthamil, кальция тринатрия пентетат, пентамил)

Налоксон (Narcan, Narcanti) Налмефен Налтрексон (Antaxone, Nalorex, Naltrexone, hydrochloride, Trexan) Леворфанол Налорфин (Анторфин, Anarcon, Lethidron, Nalorphine hydrochloride, Nalline)

Специфического антидота нет

Токоферола ацетат (витамин Е)

Адреналин Норадреналин Раствор метиленовой сини

Нитробензол, динитробензол (мирбановое масло)

Натрия гипосульфит Метиленовая синь

Унитиол (Dimaval, Unitiol) Комплексообразующие соединения (десферал, артамин, бианодин и др.) Тиосульфат натрия Натрия-кальция эдетат (Хелатон, ЭДТА, Мозатил, Тетрацемин, Тетацин-кальций) Купренил (пеницилламин) Динатриевая соль этилендиаминтетра-уксусной кислоты (Трилон Б, ЭДТУ, Calsol, Dinatriumedetal, Endrate, Irgalon, Kalex, Prochelate, Questrex, Sequestrene, Sequestrol, Sodium edetate, Tetracemindinatriumi, Titriplex,Trilon B, Tyclarosol,Versene) Пентацин (Calcii trinatrii pentetas, Calcium trisodium pentetate, Penthamil, кальция тринатрия пентетат, пентамил)

Специфического антидота нет

Унитиол (Dimaval, Unitiol) Комплексообразующие соединения (десферал, артамин, бианодин и др.) Тиосульфат натрия Натрия-кальция эдетат (Хелатон, ЭДТА, Мозатил, Тетрацемин, Тетацин-кальций) Купренил (пеницилламин) Динатриевая соль этилендиаминтетра-уксусной кислоты (Трилон Б, ЭДТУ, Calsol, Dinatriumedetal, Endrate, Irgalon, Kalex, Prochelate, Questrex, Sequestrene, Sequestrol, Sodium edetate, Tetracemindinatriumi, Titriplex,Trilon B, Tyclarosol,Versene) Пентацин (Calcii trinatrii pentetas, Calcium trisodium pentetate, Penthamil, кальция тринатрия пентетат, пентамил)

Специфического антидота нет

Антидоты, применяемые при острых отравлениях

Владыка А.С. Вегержинский А.Г. Ситник А.Г. Родослав Л.С. Фельдман А.В.
г. Одесса

«Всякий, кто пьет это средство, выздоравливает… исключая тех, кому оно не помогает, и они умирают. Поэтому ясно, что оно неэффективно только в неизлечимых случаях.»

Современная фармакология динамична и отображает прогресс медико-биологических и фармацевтических наук. Ежегодно на фармацевтический рынок поступают десятки новых оригинальных лекарственных средств, сотни препаратов с новыми торговыми названиями в разнообразных лекарственных формах. По мере увеличения количества лекарственных средств все более усложняется оказание помощи пациентам. Необходимо помнить, что лекарственные средства наряду с терапевтическим действием могут вызвать целый ряд побочных эффектов, варьирующих от тривиальных (легкая тошнота и рвота) до фатальных (апластическая анемия, анафилактический шок и другие, которые могут привести к гибели пациента). Смертность пациентов, находящихся на стационарном лечении, в результате побочного действия или передозировки лекарственного средства менее 1% (хроника ВОЗ). Однако, лекарственные препараты становятся легко доступными обычному потребителю, не имеющему медицинского образования, в результате чего около 5% случаев неотложной госпитализации, по поводу отравлений, связано с развитием побочных эффектов лекарственных веществ.

При отравлениях некоторыми лекарственными препаратами и различными химическими средствами проводится симптоматическая терапия, тогда как наиболее целесообразно применение антидотов для адекватной элиминации яда из организма. Антидоты предназначены для изменения кинетических свойств токсических веществ, их поглощения или удаления из организма, уменьшения токсического воздействия на рецепторы и в результате этого - улучшения функционального и жизненного прогноза отравлений. Специфические антидоты существуют всего для нескольких групп лекарственных веществ, также существуют еще две группы антидотов: антидоты, являющиеся фармакологическими антагонистами и антидоты, ускоряющие биотрансформацию яда в нетоксические метаболиты. По классификации предложенной Лужниковым Е.А. выделяют 4 основные группы антидотов:

Химические (токсикотропные) противоядия;

Биохимические (токсико-кинетические) противоядия;

Фармакологические (симптоматические) противоядия;

Развитие методов реанимации и симптоматической терапии внесло значительные изменения в тактику лечения острых отравлений и повысило роль антидотов в клинической токсикологии.

Предложенная ниже таблица содержит перечень антидотов и их синонимов, необходимых при наиболее часто встречающихся отравлениях. Надеемся, что она станет удобным справочным пособием для практикующих врачей и студентов медицинских ВУЗов.

Вводится внутривенно 0,4-2 мг (можно внутримышечно, эндотрахеально), при необходимости эту дозу вводят повторно каждые 2-3 минуты до достижения клинического эффекта.

Эффективен также при алкогольной коме и различных видах шока, что связано, повиди-

мому, с активацией при шоке и некоторых

формах стресса эндогенной опиодной системы,

а также способностью налоксона уменьшать гипотензию.

Назначают 0,25 мкг/кг внутривенно каждые 2-5 мин.(не превышая 1 мкг/кг). Также используется при послеоперационном угнетении дыхания.

По сравнению налоксоном отличается большей активностью; эффективен при приеме внутрь,

действие при приеме внутрь наступает через

1-2 часа и продолжается 24-48 ч.

Являются слабыми агонистами-антагонистами,

они сами могут активировать опиатные

рецепторы ( напр. сигма- рецепторы, при

возбуждении которых возникают галлюцинации),

поэтому их используют крайне редко.

Вводят 1-2 мл 0,5% раствора, при отсутствии

эффекта инъекции повторяют с промежутками 10-

15 минут, максимальная доза – 0,04 мг (8 мл 0,5%

1 мг протамина сульфата нейтрализует 1 мг

гепарина. Вводят внутривенно капельно или

струйно (медленно) в дозе 50 мг, при необходи- мости через15 минут введение можно повторить, максимальная доза – 150 мг.

Эффективен при некоторых видах геморрагий,

связанных с гепариноподобными нарушениями свертывания крови. В редких случаях

идиопатической и врожденной гипергепаринемии,

при введении протамина сульфата, может

наблюдаться«парадоксальный» эффект– усиление

кровоточивости. 10 мг внутривенно ( в/м, п/к),

в течение 20 минут.

5-10 мг внутривенно

Banthionine, Meonine, Metione, Thiomedon)

Предотвращает превращение гепатотоксического метаболита – бензохинонеймина, 140 мг/кг внутрь.

Относится к числу незаменимых аминокислот,

необходимых для поддержания роста и азотистого

равновесия в организме. Обладает липотропным

эффектом (удаление из печени избытка жира),

учавствует в синтезе адреналина, креатина и др.

биологически важных соединений.

Путем метилирования и транссульфирования,

метионин обезвреживает токсичные продукты.

Флакон Дигибайнд содержит 38 мг очищенных дигоксин- специфичных Fab- фрагментов, которые связывают примерно 0,5 мг дигоксина.

Необходимое кол-во препарата расчиты- вают по формуле: концентрация дигитоксина в сыво- ротке (нг/мл) х масса тела (кг). 1000

Препарат вводят внутривенно капельно.

Внутривенно капельно, не более 5 г за 30-60 мин.

- Железа фумарат (Хеферол, Ферронат)

Дефероксамин ( Десферал. Desferal, Deferoxaminum methansulfonat, Desferan, Desferex, Desferin, Desferrioxamin, DFOM)

10-15 мг/кг/ч. Не вводить более 6 г в сутки!

При введении в организм способствует удалению железа из железосодержащих белков (ферритина и гемосидерина), но не из гемоглобина и же-

5% - 10 мл, затем вводится по 5 мл каждые 3 часа

в течение 2-3 суток.

10% раствор 10-20 мл внутривенно

Внутривенно вводят капельным методом в изотоническом растворе натрия хлорида или в 5% растворе глюкозы. Разовая доза составляет 2,0, суточная-4,0. При введении 2 раза в день промежуток между вливаниями должен быть не менее трех часов.

750-1500 мг/кг в сутки. Рекомендуется дополнительное назначение витамина В ₆ .

Можно вводить параллельно с унитиолом.

Иногда применяется для лечения некоторых форм эктопических аритмий,особенно возникших в

связи с передозировкой сердечных гликозидов. При быстром введении препарата

физиологические механизмы не успевают

устранить понижение уровня кальция в сыворотке

и может развиться острая тетания.

Не оказывает заметного влияния на выведение урана, полония, радия и радиоактивного стронция и свинца. Препарат не влияет на содержание в крови калия.

Разовая доза составляет 0,25 г препарата (5 мл 5% раствора). В острых случаях разовая доза может быть повышена до 1,5 г. Вводят внутривенно, медленно, наблюдая за состоянием сердечно-сосудистой системы.

50-90 мл в/в средняя степень отравления

100-150 мл в/в тяжелая степень отравления

2,5 мл в/в (в/м), после проведения пробы на гиперчувствительность

Учитывая, что применяемые для лечения одного и того же отравления антидоты разных групп имеют различный механизм действия и основная масса антидотов, за исключением токсикотропных и антитоксических иммунопрепаратов, не оказывают прямого действия на яд, рекомендуется комплексная антидотная терапия в виде последовательного применения препаратов. Применение антидотов не исключает необходимости проведения терапии, направленной на ускоренное выведение яда из организма.

Для проведения эффективной детоксикации организма необходимо своевременное проведение посиндромной реаниматологической коррекции нарушений жизненно важных функций организма (токсического шока, острой дыхательной недостаточности и др.).

Необходимо помнить о возможных побочных реакциях и осложнениях со стороны самого антидота, вероятность развития которых увеличивается при необдуманном использовании этих лечебных средств. При ошибочном введении антидота в большой дозе может проявиться его токсическое влияние на организм.

Антидотная терапия сохраняет свою эффективность только в токсигенной (ранней) фазе острых отравлений, длительность которой зависит от токсико-кинетических особенностей данного токсического вещества, качество проведенного именно на этом этапе лечения оказывает решающее влияние на прогноз и исход заболевания.

Эффективность антидотной терапии значительно снижена в терминальной стадии острых отравлений при развитии тяжелых нарушений системы кровообращения и газообмена, что требует одновременного проведения реанимационных мероприятий, направленных на детоксикацию организма и на восстановление гомеостаза организма в целом.

Браташ В.И. Диагностика, клиника и лечение критических состояний при острых отравлениях и эндотоксикозах. – М. Медицина, 1998. – сс.112 –124.

Дон Х. Принятие решения в интенсивной терапии. - М. Медицина, 1995. – сс. 24-25

Ершов А. Ф. Клиника, диагностика, патогенез и вопросы лечения острых отравлений производными барбитуровой кислоты. (Клинико-эксперементальное исследование). Автореф. дис. … д-р мед. наук – М. 1984.

Зайчик А.Ш. Чурилов А.П. Основы патохимии. – СПб. 2000. - 687 с.

Комаров Б.Д. Лужников Е.А. Шимашко И.И. Хирургические методы лечения острых отравлений, М. Медицина, 1981. - сс.21-24

Компендиум. Лекарственные средства 1999/2000 – Киев, 1999. - 1200 с.

Копосов Е.С. // в кн. Цыбуляка Г.Н. (ред.): Реаниматология – М. Медицина. 1976. – сс. 217 – 242.

Лудевич Р. Клос К. Острые отравления. – М. Медицина, 1983. - 560 с.

Лужников Е. А. // в кн. Голикова С.Н. (ред.): Неотложная помощь при острых отравлениях. – М. Медицина, 1977. – сс. 72 –81.

Лужников Е. А. Современные принципы детоксикационной терапии острых отравлений. // Анест. и реаниматология. – 1988. - №6. – сс. 4-6.

Лужников Е.А. Клиническая токсикология. – М. 1994. - сс. 113-118

Лужников Е.А. Гольдфарб Ю.С. Мусселиус С.Г. Детоксикационная терапия. – СПб, 2000.-192 с.

Marino P. L. Интенсивная терапия (перевод с английского дополненный), - М. 1998. - 639 с.

Михайлов И.Б. Основы рациональной фармакотерапии. – СПб. 1999. - 480 с.

Неговский В.А.Основы реаниматологии. - Ташкент: Медицина, 1977. - 590 с.

Неотложные состояния у детей // Сидельников В.М. Київ: Здоров’я, 1983. - сс225-241

Пал Чики // в кн. Петера Варж и др. (ред.): Теория и практика интенсивной терапии, - Киев: Здоров’я, 1983. – сс.646 – 650.

Реаниматология // Цибульняк Г.Н. М. Медицина, 1976. - сс. 217-242

Савина А.С. Острые отравления лекарственными веществами. - М. 1992. - сс.73-79

Сметнев А.С. Петрова Л.И. Неотложные состояния в клинике внутренних заболеваний. – М. Медицина, 1977. – сс. 158-179

Справочник ВИДАЛЬ, 1995. - 1168 с.

Справочник ВИДАЛЬ, 1998. - 1600 с.

Справочник по мерам первой медицинской помощи и профилактике отравлений, связанных с морской перевозкой опасных грузов // Лобенко А.А. Владыка А.С. Борозенко О.В. Новиков А.А. Папенко А.В. Олешко А.А. – Одесса, 1992. – 82 с.

Справочник по реаниматологии. ред. Клявзуника И.В. – Минск: Беларусь, 1978. - сс. 133-155

Сусла Г.М. Мазур Г. Кунньон Р.Е. Саффредини Э.Ф. Оржибен Ф.П. Хоффман В.Д. Шелхамер Д.Г.Фармакотерапия неотложных состояний. – СПб.- М. 1999. – 633 с.

Трещинский А.И. Заброда Г.С. // в кн. Буднастяна (ред.): Справочник по анестезиологии и реаниматологии. – М. Медицина, 1982. – сс. 310 – 317.

Тараховский М.Л. Коган Ю.С. Мизюкова И.Г. Светлый С.С. Терехов И.Т. Лечение острых отравлений. - Киев: Здоров’я, 1982. – 231 с.

Фрид М. Грайнс С. Кардиология в таблицах и схемах. – М. 1996. - 736 с.

Чепкий Л.П. Жалко-Титаренко В.Ф. Анестезиология и реаниматология. - К. Вища школа, 1984. - сс. 327 –338.

Цыбульняк Г.Н. Реанимация на догоспитальном этапе, - Л. «Медицина», 1980. – 232 с.

Клиническая фармакология сердечных гликозидов

Дигоксин является одним из старейших лекарств, применяемых для лечения сердечной недостаточности (СН). Несмотря на более чем 200-летнюю историю применения, роль дигоксина и других сердечных гликозидов (СГ) при СН по-прежнему остается предметом постоянного обсуждения. Сторонники использования дигоксина утверждают, что его мягкие положительные инотропные свойства при приеме внутрь помогают предупредить декомпенсацию СН и улучшить симптомы низкого сердечного индекса. Оппоненты утверждают, что непрерывное положительное инотропное влияние терапии дигоксином фактически ускоряет гибель клеток миокарда.

Благоприятное влияние препаратов наперстянки было известно в течение столетий, однако они не были официально представлены в обществе вплоть до 1785 года, когда впервые W. Withering, английский ботаник и врач, описал применение наперстянки для лечения застойной СН и других заболеваний. В монографии также был представлен отчет об эффективности и токсичности листьев наперстянки Digitalis purpurea (рис. 1) [1]. Эффект дигиталиса у пациентов со слабым и нерегулярным пульсом и водянкой автор связал с мочегонным действием.

В XIX веке наперстянку называли успокоителем сердца и рвотным средством. В начале XX столетия описывался хороший эффект наперстянки при частом и нерегулярном ритме и слабый — при редком и регулярном. Иными словами, в XIX — начале XX вв. большое значение придавалось отрицательному хронотропному действию дигиталиса. Лишь в начале 1920-х годов впервые была обнаружена способность наперстянки усиливать сократимость сердечных волокон [2]. В 1960-е годы серия классических исследований группы Е. Sonnenblick в полной мере установила положительный инотропный эффект дигиталиса. Однако тогда же было подтверждено и отрицательное хронотропное действие дигиталиса, описана его способность влиять на блуждающий нерв [3]. Последующие исследования доказали диссоциацию ино- и хронотропного эффектов СГ [4]. Вместе с тем в конце 1970-х годов использование дигоксина было поставлено под вопрос, поскольку в нескольких нерандомизированных исследованиях (в большинстве из которых не проводилась оценка функции левого желудочка) у больных с СН и синусовым ритмом не удалось получить клинических преимуществ. Кроме того, была отмечена высокая частота развития опасных побочных реакций (гликозидной интоксикации), которая ассоциировалась со столь же высокой смертностью — более 40 % [5]. Эти данные привели к снижению внимания к его применению и развитию новых направлений терапии, включавших мощные диуретики, вазодилататоры, а также новые инотропные лекарственные средства, разработанные в качестве альтернативы в условиях увеличивающейся популяции пациентов с СН. В 1990-е годы интерес был возобновлен. Продемонстрировано, что СГ способны блокировать периферические симпатические импульсы, что подтвердило нейро- модулирующие свойства этих препаратов [6]. Кроме того, было продемонстрировано:

— новые инотропные агенты ухудшают выживание;

— рандомизированные клинические исследования показали преимущества дигоксина в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ;

— отмечено меньшее число случаев гликозидной интоксикации в результате более широкого признания лекарственного взаимодействия, снижения дозировки препарата и контроля за концентрацией дигоксина в сыворотке крови.

Хотя существуют значительные различия в фармакокинетике среди более чем 200 известных соединений, фармакологические эффекты СГ принципиально подобны. Лекарственные средства были получены из растений рода Digitalis и Strophanthus. Из семян Strophanthus gratus выделяют строфантин (уабаин) — гидрофильный, сравнительно быстродействующий СГ. Из листьев Digitalis purpurea получают дигитоксин, а из Digitalis lanаta — дигоксин в виде ланатозида С и десланозида. По химической структуре дигитоксин отличается от дигоксина лишь отсутствием гидроксильной группы в положении 12, из-за чего он менее водорастворим, и это отражается на его фармакокинетике. В настоящее время дигоксин является наиболее широко назначаемым СГ благодаря своим удобным фармакокинетическим характеристикам, альтернативным способам введения, а также широко распространенным методам измерения концентрации в сыворотке крови. Кроме того, дигоксин является единственным препаратом СГ, который был оценен в плацебо-контролируемых исследованиях у больных с хронической СН.

Все сердечные гликозиды имеют сходное строение и стероидное ядро с ненасыщенным лактонным кольцом в положении 17 и одним или более углеводным остатком в положении 3.

Без углеводных остатков стероидное ядро с ненасыщенным лактонным кольцом молекулы называют генин, или агликон. Основные фармакодинамические эффекты обусловлены стероидной структурой молекулы, а свойства сахаристой части определяют многие фармакокинетические характеристики СГ, такие как скорость и полнота всасывания, прочность связи с белками, особенности метаболизма. В соответствии с фармакокинетическими свойствами все СГ делят на три группы: группа жирорастворимых лекарственных средств, препараты с умеренной растворимостью в жирах и водорастворимые средства. Представителями первой группы являются дигитоксин и бета-ацетилдигитоксин. Ко второй группе относятся дигоксин, ланатозид С, метилдигоксин и мепросцилларин, к третьей — строфантин К, уабаин и гликозид ландыша.

Все СГ активно, высокоизбирательно и обратимо подавляют мембранную Na+,K+-ATФазу, соединяясь с определенным участком внеклеточного домена ее a-субъединицы [7]. Присоединяясь к Na+,K-АТФазе преимущественно после того, как фосфорилируется b-аспартат, входящий в состав цитоплазматического домена a-субъединицы, сердечные гликозиды стабилизируют Na+,K+-ATФазу в этой так называемой Е2Р-конформации. Внеклеточный К+ способствует дефосфорилированию указанного домена (это начальный этап активного транспорта К+ в клетку), из-за чего снижается сродство последнего к СГ. Отчасти поэтому некоторые их токсические эффекты нивелируются при повышении внеклеточного уровня К+.

Во время деполяризации, предшествующей каждому сокращению, в кардиомиоцит входят Na+ и Са2+.

Са2+ входит в клетку через каналы L-типа, вызывая выделение Са2+ из внутриклеточного депо — саркоплазматического ретикулума. Чем больше Са2+ в цитоплазме, тем сильнее сокращение. Во время реполяризации и расслабления кардиомиоцитов Са2+ закачивается обратно в саркоплазматический ретикулум Са2+-АТФазой, а также выводится из клетки Na+/Ca2+-oбменником и Са2+-АТФазой сарколеммы [8].

Важно, что способность Na+/Ca2+-обменника выводить Са2+ зависит от концентрации Na+ в клетке [9]. СГ, по­давляя мембранную Na+,K+-ATФaзy, нарушают активное выведение Na+ и приводят к его накоплению в цитоплазме. Как следствие, снижается трансмембранный электрохимический градиент для Na+, от которого зависит выведение Са2+ в фазу реполяризации [10]. Поэтому в саркоплазматический ретикулум закачивается больше Са2+ и при последующей деполяризации его уровень в цитоплазме будет еще выше — в результате повышается сократимость миокарда [11].

Влияние СГ на проводимость в предсердиях и желудочках, а также на автоматизм различных водителей ритма неодинаково; оно складывается из прямых и непрямых (опосредованных нервной системой) эффектов. В пре­делах терапевтического диапазона (1–2 нг/мл) дигоксин обычно уменьшает автоматизм клеток синусового и атриовентрикулярного узла и повышает их максимальный диастолический потенциал, что обусловлено повышением парасимпатического и снижением симпатического тонуса [2]. Удлиняется также эффективный рефрактерный период атриовентрикулярного узла и снижается скорость атриовентрикулярного проведения. В более высоких концентрациях СГ могут вызвать синусовую брадикардию или остановку синусового узла, а также замедлить атриовентрикулярное проведение вплоть до атриовентрикулярной блокады. Кроме того, в таких концентрациях они могут вызвать повышение симпатического тонуса и прямо увеличивать автоматизм, что опасно наджелудочковыми и желудочковыми аритмиями [12]. Из-за повышения симпатического тонуса и уровня Са2+ в клетке возрастает скорость спонтанной диастолической деполяризации, а также вероятность поздних последеполяризаций, которые могут достигать порогового потенциала, приводя к возникновению повторного возбуждения. Неоднородное повышение автоматизма в сочетании со снижением проводимости в системе Гиса — Пуркинье и в рабочем миокарде желудочков способствует развитию аритмий, в том числе желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков [20].

Повышение симпатического тону- са — одна из физиологических реакций, возникающих тогда, когда сердечный выброс не может обеспечить метаболические потребности органов и тканей (например, при СН). Отчасти оно обусловлено снижением чувствительности барорефлекса, в результате чего уменьшается барорефлекторное подавление симпатического тонуса. Полагают, что снижение чувствительности барорефлекса служит и одной из причин стойкого повышения уровня норадреналина, ренина и антидиуретического гормона в плазме, а также других показателей активации нейрогуморальных систем, присущей СН [13]. Высокий симпатический тонус сначала помогает поддерживать артериальное давление и сердечный выброс благодаря увеличению силы и частоты сердечных сокращений (ЧСС), общего периферического сосудистого сопротивления и задержке соли и воды. Однако в дальнейшем эти последствия перевозбуждения симпатической системы способствуют прогрессированию СН [12].

Прямое влияние СГ на чувствительность барорефлекса с рецепторов синокаротидной зоны было показано на изолированных барорецепторах животных, у которых в эксперименте вызы­вали СН [28]. Кроме того, в 1989 году D. Ferguson с соавт. [14] обнаружили, что у больных с умеренной и выраженной СН после инфузии СГ десланозида возрастали кровенаполнение предплечья и сердечный индекс, снижалась ЧСС. Вместе с тем наблюдалось отчетливое уменьшение симпатической посылки к скелетным мышцам, являющейся показателем симпатического тонуса. Это скорее всего не связано с инотропным действием десланозида, так как добутамин (адреностимулятор, который в той же степени повышает сердечный выброс) не уменьшал симпатическую посылку к мышцам. Подавление активации нейрогуморальных систем может вносить важный вклад в действие СГ при СН [12].

Эффекты сердечных гликозидов при систолической СН в терапевтических концентрациях суммированы ниже [3].

1. Гемодинамические эффекты:

Увеличение минутного объема сердца и снижение давления заклинивания легочных капилляров и обще- го системного сосудистого сопротив­ления:

— при физической нагрузке;

— самостоятельно или в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или системными вазодилататорами;

— при длительной терапии.

Увеличение фракции выброса левого желудочка.

2. Нейрогормональные эффекты:

Улучшает чувствительность барорецепторов.

Уменьшение концентрации норад­реналина в сыворотке крови.

Снижение активации ренин-ангиотензиновой системы.

Возможно прямое увеличение секреции альдостерона.

Прямой симпатоингибирующий эффект.

Уменьшение концентрации цитокинов.

Повышение секреции предсердного и мозгового натрийуретических пептидов.

3. Электрофизиологические эффекты:

Синоатриальный узел: снижение автоматизма, выраженная синоатриальная блокада у пациентов с дисфункцией синусового узла.

Предсердие: не влияет или снижает рефрактерный период.

Атриовентрикулярный (АВ) узел: снижает скорость проводимости; увеличивает эффективный рефрактерный период; развитие блокады сердца у пациентов с дисфункцией АВ-узла; антеградное увеличение проводимости дополнительных АВ-путей.

Желудочек: не влияет; при более высоких дозах или при ишемии.

4. Холинергический и антиадренер- гический эффекты.

Фармакокинетические свойства СГ представлены в табл. 1.

При приеме внутрь дигоксин всасывается на 70–80 %, начинает оказывать эффект через 1,5 часа после приема внутрь, при этом период полувыведения составляет 36–48 часов. Скорость развития эффектов и продолжительность действия дигоксина представлены в табл. 2. В начале лечения дигоксином его содержание в организме постепенно нарастает и достигает максимума через 5 периодов полувыведения (на 8-й день лечения) [15]. Аналогично по экспоненциальной зависимости снижается содержание дигоксина в плазме после его отмены и достигает крайне малых величин на 8-й день после отмены.

Следовательно, больным с нормальной или слегка нарушенной функцией почек дигоксин можно назначать один раз в сутки, что обычно позво- ляет за неделю достичь стационарной сывороточной концентрации. В основном дигоксин элиминируется в неизмененном виде, причем его клиренс зависит от скорости клубочковой фильтрации.

При внутривенном введении дигоксин начинает действовать уже к 20-й минуте, максимум действия наблюдается через 1,5–4 часа. Остальные фармакокинетические параметры не отличаются от пероральной формы препарата, за исключением всасывания в желудочно-кишечном тракте. Из-за этого при переводе пациентов с внутривенной дозы дигоксина на пероральную последняя должна быть увеличена на четверть. Дигоксин главным образом накапливается в скелетных мышцах, а не в жировой ткани, поэтому дозу нужно пересчитывать на безжировую массу тела. Дигоксин проникает через плаценту, и его концентрации в крови матери и в пупочной вене одинаковы.

В отношении эффективности СГ при ХСН необходимо отметить, что в разных клинических ситуациях препараты этого класса могут проявлять себя по-разному. Прежде всего это зависит от характера основного ритма. Так, при мерцательной аритмии за счет замедления атриовентрикулярного проведения снижение ЧСС достигает высокой степени, что сопровождается уменьшением потребности миокарда в кислороде, несмотря на положительный инотропный эффект. При синусовом ритме отрицательный хронотропный эффект дигоксина слаб, и в итоге повышение сократимости сопровождается ростом потребности миокарда в кислороде, гипоксией миокарда и провоцированием аритмий, что особенно опасно у пациентов с ишемической этиологией ХСН. При тяжелой СН лечение вазодилататорами и адреностимуляторами может привести к повышению сердечного выброса и почечного кровотока, а значит, и к увеличению почечного клиренса дигоксина. Из-за большого объема распределения (4–7 л/кг) дигоксин плохо удаляется путем перитонеального диализа или гемодиализа.

В настоящее время в клинической практике в подавляющем числе случаев используется дигоксин, обладающий оптимальными фармакодинамическими свойствами и доказанной клинической эффективностью (уровень доказанности А) [16–19]. Назначение других СГ для длительного лечения больных ХСН (например, лантозида С) не имеет оснований. Применение короткодействующих СГ для внутривенного введения (строфантин К) очень ограниченно: только в случаях обострения СН на фоне тахисистолической формы мерцания предсердий. И даже в этом случае предпочтительным выглядит восстановление синусового ритма [20].

Большинство исследований доказывают, что наибольшее повышение сократимости (в соответствии с показателями функции желудочков) наблюдается при концентрации дигоксина в сыворотке крови около 1,4 нг/мл или 1,8 нмоль/л [1]. Дигоксин может влиять на активность нейрогуморальных систем и в более низких концентрациях в сыворотке крови (0,5–1 нг/мл); повышение концентрации не приводит к еще большему подавлению деятельности нейрогуморальных систем и не отражается на клинической эффективности дигоксина. Более того, анализ дополнительно выделенных подгрупп в исследовании DIG (The Digitalis Investigation Group) показал, что при повышении сывороточной концентрации дигоксина (даже в пределах терапевтического диапазона) возрастает риск смерти. По мнению многих ­авторов, концентрация дигоксина в сыворотке крови не должна превы- шать 1 нг/мл.

Лечение дигоксином часто начинают с суточной дозы 0,125–0,25 мг (в зависимости от безжировой массы тела и скорости клубочковой фильтрации) [16]. Нагрузочная доза дигоксина, как правило, не требуется у стабильных больных с синусовым ритмом. У пациентов пожилого возраста и при нарушении функции почек необходимо снижение начальной дозы — 0,125 или 0,0625 мг один раз в день [21]. Через неделю от начала лечения измеряют концентрацию препарата в сыворотке крови (к этому времени должно быть достигнуто стационарное состояние). Кровь для анализа берут не ранее чем через 6 часов после приема дигоксина [16]. Нет доказательств, что регулярные измерения концентрации дигоксина в сыворотке крови улучшают результаты лечения [22]. Терапевтическая концентрация в плазме крови должна быть в пределах 0,6–1,2 нг/мл, что ниже, чем рекомендовалось ранее [21]. Постоянно контролировать концентрацию препарата в сыворотке крови необходимо только при развитии выраженной почечной недостаточности или добавлении еще одного лекарственного средства, значительно изменяющего фармакокинетику дигоксина (например, амиодарон).

Быстрая дигитализация (внутрь или внутривенно) применяется редко, так как для лечения неотложных состояний существуют более безопасные и более эффективные инотропные средства.

Одновременный прием других препаратов (табл. 3) и некоторые заболевания могут сказываться на фармакокинетике и фармакодинамике дигоксина, что может в одних случаях увеличить риск гликозидной интоксикации, а в других — потребовать повышения дозы. Например, при хронической почечной недостаточности снижается объем распределения дигоксина, поэтому нужно уменьшить дозу. Изменения кислотно-щелочного равновесия, некоторые поражения сердца и электролитные нарушения, особенно гипокалиемия, также могут повышать риск гликозидной интоксикации.

— атриовентрикулярная блокада II и III степени (без постоянного кардиостимулятора); возможность появления синдрома слабости синусового узла;

— синдром Вольфа — Паркинсо- на — Уайта;

— непереносимость дигоксина.

За последние 20 лет частота и тяжесть гликозидной интоксикации значительно уменьшились. Отчасти это связано с появлением новых препаратов для лечения наджелудочковых аритмий и СН, лучшим пониманием фармакокинетики дигоксина и его взаимодействий с другими препаратами, со слежением за сывороточной концентрацией. Грозным побочным эффектом терапии СГ является гликозидная интоксикация, основными проявлениями которой можно считать появление (или усугубление) нарушений сердечного ритма, проводимости, тошноты и рвоты, в тяжелых случаях — нарушение зрения. Глубокое корытообразное снижение сегмента ST на ЭКГ доказывает действие дигоксина и не является проявлением интоксикации. Однако появление подобных изменений на ЭКГ должно насторожить врача. Тем не менее при дифферен­циальной диагностике аритмий, неврологических нарушений и расстройств желудочно-кишечного тракта у больных, принимающих СГ, всегда нужно помнить о гликозидной интокси­кации.

Лечение гликозидной интоксикации должно быть быстрым и базироваться на следующих принципах:

1. Немедленная отмена СГ.
2. Контроль и нормализация уровня калия (при имевшейся гипокалиемии). Обычно внутривенно капельно вводится 2–4 г калия либо в виде хлорида калия (2% или 4%), либо панангина. В состав одной ампулы (10 мл) панангина входит 0,452 г калия аспарагината и 0,4 г магния аспарагината, поэтому препарат должен вводиться в количестве не менее 60–100 мл. Введение панангина предпочтительно во всех случаях и благодаря содержащимся в его составе солям магния, обладающим антиаритмическими свойствами.
3. Лечение дигиталисных нарушений сердечного ритма. Наиболее эффективным и быстрым является применение инфузии лидокаина (100 мл болюсом, а затем капельная инфузия со скоростью 1–2 мг/мин). Эффективным может быть внутривенное введение амиодарона (из расчета 5 мг/кг в течение 15–30 минут), который устраняет большинство желудочковых нарушений сердечного ритма. Однако следует помнить о взаимодействии амиодарона и дигоксина, при котором концентрация последнего может повышаться. По-прежнему в большинстве руководств сохраняются рекомендации по использованию дифенина (дифенилгидантоин-натрий). Этот препарат наряду с антиаритмическими свойствами улучшает атриовентрикулярную проводимость. При внутривенном введении используется доза 100–150 мг, при необходимости инфузию можно повторить через 20–30 минут.
При развитии фибрилляции желудочков используют электрическую дефибрилляцию, которая более эффективна на фоне использования солей калия и магния и применения дифенина.
4. Лечение нарушений атриовентрикулярной проводимости подразумевает установку стимулятора. Это может быть как временной мерой, в период острой борьбы с опасными для жизни нарушениями сердечного ритма, так и постоян- ной — при сохраняющейся высокой степени блокады.
5. При опасной для жизни гликозидной интоксикации возможно использование специфических бычьих антител к дигоксину. Препарат (дигибайнд) выпускается в ампулах по 10 мл (380 мг антител). Каждая ампула позволяет нейтрализовать действие 25 таблеток дигоксина или дигитоксина. Конечно, подобное лечение в основном используется при суицидальных попытках, при которых принимается большое количество гликозидов, но может быть применено и при опасной для жизни «клинической» интоксикации.

Признаки гликозидной интоксикации [7]:

Психические: спутанность сознания, утомляемость, оглушенность, недомогание, дурнота, ночные кош­мары.

Зрительные: нечеткость зрения или ксантопсия (предметы кажутся окрашенными в желтый цвет), появление ореола вокруг светящихся объектов.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: снижение аппетита, тошнота, рвота, боль в животе.

Дыхательные: усиление вентиляторной реакции на гипоксию.

Аритмии: предсердная и желудочковая экстрасистолия.

Нарушения проводимости: нарушения синоатриального и атриовентрикулярного проведения.

Долгое время при развитии гликозидной интоксикации рекомендовалось введение донаторов SH-групп, в частности унитиола. Следует отметить, что это весьма неспецифическое лечение гликозидной интоксикации и в основной перечень средств борьбы с этим грозным осложнением не входит. С другой стороны, введение унитиола точно не приносит вреда больному ХСН.

Важно как можно раньше распознать нарушения ритма и проводимости. Наиболее часто встречаются атриовентрикулярная узловая или желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада первой степени, выраженное снижение ЧСС при мерцательной аритмии, ускоренный атриовентрикулярный узловой ритм. В этих случаях, как правило, достаточно снизить дозу и контролировать сывороточную концентрацию дигоксина. Синусовую брадикардию, остановку синусового узла, синоатриальную блокаду, атриовентрикулярную блокаду второй и третьей степени обычно устраняют атропином, но может понадобиться и временная электрокардиостимуляция. Препараты калия показаны при повышении автоматизма атриовентрикулярного узла или миокарда желудочков (даже при нормальном уровне К+ в сыворотке), если нет выраженной атриовентрикулярной блокады. Лидокаин или фенитоин, которые почти не влияют на атриовентрикулярное проведение, можно использовать при опасных желудочковых аритмиях, угрожающих нарушениями гемодинамики. Электрическая кардиоверсия у больных с гликозидной интоксикацией повышает риск тяжелых аритмий, поэтому ее следует применять только в крайних случаях.

В настоящее время для лечения интоксикации дигоксином или дигитоксином существует эффективный антидот — антидигоксин, представляющий собой Fab-фрагменты антител барана к дигоксину. Дозу рассчитывают на основании общей принятой дозы дигоксина или его общего содержания в организме; антидигоксин вводят в/в в физиологическом растворе в течение 30–60 мин.

Таким образом, знание механизмов действия, фармакологических свойств сердечных гликозидов наряду с противопоказаниями и особенностями лекарственных взаимодействий позволяет грамотно подойти к назначению, оценке эффективности и мониторированию побочных эффектов этой группы лекарственных средств.

Список литературы находится в редакции