Категория: Инструкции
Фармакологическое действие
Би-Престариум – комбинированный антигипертензивный препарат. В состав препарата Би-Престариум входят два активных компонента – периндоприл и амлодипин. Механизм действия препарата Би-Престариум основан на фармакологических свойствах активных компонентов.
Периндоприл – лекарственное вещество, ингибирующее ангиотензинпревращающий фермент. Периндоприл снижает превращение ангиотензина I в ангиотензин II, вследствие чего уменьшается вазоконстрикция. Кроме того, препарат повышает распад брадикинина и активность ренина в плазме крови, а также уменьшает секрецию альдостерона. Периндоприл снижает артериальное давление без изменения частоты сердечных сокращений, усиливает периферический кровоток, а также несколько повышает почечный кровоток, не изменяя показатели гломерулярной фильтрации. Кроме того, периндоприл снижает гипертрофию левого желудочка и повышает эластичность крупных артерий. Максимальный эффект отмечается спустя 4-6 часов после приема и длится не менее 24 часов. Для препарата не характерен синдром отмены.
Амлодипин – блокатор медленных кальциевых каналов. Вследствие замедления трансмембранного потока ионов кальция к гладкомышечным клеткам сосудов и миокарда амлодипин способствует расширению просвета сосудов, снижению постнагрузки на миокард и улучшению кровотока в периферических и коронарных сосудах. Амлодипин улучшает состояние у пациентов с вариантной стенокардией и стенокардией Принцметала за счет улучшения кровообращения в коронарных сосудах.
Однократный прием препарата способствует поддержанию антигипертензивного эффекта в течение 24 часов. Амлодипин не вызывает резкого снижения артериального давления. У пациентов со стенокардией повышает толерантность к физическим нагрузкам, снижает частоту приступов и потребность в нитратах.
Амлодипин не способствует изменению уровня липидов в плазме и не вызывает нежелательных метаболических эффектов.
Би-Престариум достоверно снижает риск коронарных осложнений, инсульта и инфаркта миокарда, а также сердечно-сосудистой смертности.
После перорального применения активные компоненты препарата Би-Престариум хорошо абсорбируются в кишечнике. Периндоприл является пролекарством, его активный метаболит – периндоприлат. Пик плазменной концентрации периндоприла составляет около - 1 часа, амлодипина – 6-12 часов, периндоприлата – 3-4 часа. Помимо периндоприлата периндоприл также образует 5 фармакологически неактивных метаболитов. Период полувыведения периндоприла составляет 1 час, амлодипина – 35-50 часов. Около 20% периндоприлата связывается с белками плазмы, для амлодипина этот показатель выше – около 97-98%.
Равновесные концентрации периндоприлата в плазме достигаются на 4 день терапии препаратом Би-Престариум.
Периндоприл и амлодипин выводятся преимущественно почками, как в неизменном виде, так и в виде метаболитов.
Показания к применению
Би-Престариум применяют для терапии пациентов, страдающих артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, которым необходима комбинированная терапия амлодипином и периндоприлом.
Способ применения
Би-Престариум предназначен для перорального применения. Запрещено делить и измельчать таблетку. Для достижения максимального терапевтического эффекта препарат следует принимать утром до приема пищи. Дозу препарата определяет лечащий врач индивидуально.
Обычно рекомендуется назначение 1 таблетки препарата в сутки.
Максимальная суточная доза для взрослых – 1 таблетка препарата Би-Престариум 10мг/10мг.
Побочные действия
В период терапии препаратом Би-Престариум возможно развитие побочных эффектов, вызванных активными компонентами, в частности возможно развитие таких нежелательных эффектов:
Со стороны пищеварительной системы: боль и дискомфорт в эпигастральной области, сухость слизистой оболочки рта, тошнота, рвота, диспепсия, дисгевзия, панкреатит, желтуха с холестазом, гепатит, гастрит, повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, снижение остроты зрения, звон в ушах, эмоциональная лабильность, повышенная утомляемость, нарушение режима сна и бодрствования, парестезии, тремор конечностей, судороги, периферическая нейропатия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и системы кроветворения: приступ стенокардии, нарушение сердечного ритма, инфаркт миокарда, артериальная гипотензия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Аллергические реакции: крапивница, кожный зуд, аллергический ринит, отек Квинке, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.
Другие: одышка, эректильная дисфункция, потливость, нарушение функции почек, отеки, астения, изменения массы тела, алопеция. Кроме того, возможно развитие миалгии, артралгии, изменений цвета кожи, дизурии, гипергликемии, эозинофильной пневмонии, гиперкалиемии и гинекомастии.
Противопоказания
Би-Престариум не назначают пациентам с индивидуальной непереносимостью периндоприла и амлодипина, другим дигидропиридинам и препаратам группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, а также лицам с лактазной недостаточностью, нарушением абсорбции глюкозо-галактозы и галактоземией.
Не следует применять препарат для терапии пациентов, страдающих врожденным или идиопатическим ангионевротическим отеком, выраженной артериальной гипотензией, аортальным стенозом, нестабильной стенокардией (кроме стенокардии Принцметала), а также лицам с шоком различной этиологии.
Би-Престариум не применяют для терапии пациентов с сердечной недостаточностью, которые перенесли острый инфаркт миокарда (интервал между перенесенным инфарктом миокарда и назначением препарата должен составлять не менее 28 дней).
Препарат не применяют в педиатрии, а также не назначают беременным и кормящим женщинам.
Би-Престариум следует с осторожностью назначать лицам с повышенным риском развития гипотензии (в том числе при гиповолемии, заболеваниях сосудов мозга, ишемической болезни сердца), стенозом митрального клапана, гипертрофической кардиомиопатией, нарушением функции системы кроветворения, а также пациентам, получающим терапию иммунодепрессантами, прокаинамидом и аллопуринолом.
Пациентам с нарушением функции почек и печени Би-Престариум применяют с осторожностью.
Кроме того, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, страдающим стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, а также пациентам, которые получают терапию препаратами, содержащими пчелиный яд, пациентам, которым проводится аферез ЛПНП с сульфатом декстрана. Перед проведением анестезии следует отменить прием препарата Би-Престариум не менее чем за 24 часа до планируемой операции.
Пациентов, которые водят автомобиль или управляют потенциально опасными механизмами, следует заранее предупредить о возможности развитии головокружения и снижения концентрации внимания в период терапии препаратом Би-Престариум.
Беременность
Би-Престариум не назначают в период беременности. При наступлении беременности в период терапии препаратом следует обратиться к лечащему врачу, который назначит альтернативную терапию.
Не следует применять препарат в период грудного вскармливания, если избежать приема препарата Би-Престариум нельзя, следует отменить грудное вскармливание.
Лекарственное взаимодействие
Би-Престариум при сочетанном применении с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками значительно повышает риск развития гиперкалиемии.
Периндоприл повышает токсичность лития.
Одновременный прием периндоприла и эстрамустина приводит к повышению риска развития ангиоэдемы.
Сочетанное назначение препарата с нестероидными противовоспалительными средствами может привести к развитию острой почечной недостаточности. Данную комбинацию следует назначать с осторожностью.
Периндоприл может увеличивать гипогликемическую активность инсулина и пероральных противодиабетических средств.
Не следует принимать препарат Би-Престариум сочетано с диуретическими средствами в связи с высоким риском развития артериальной гипотензии при комбинированном применении этих средств.
Симпатомиметические лекарственные препараты при сочетанном применении несколько снижают эффективность периндоприла.
При применении периндоприла сочетано с препаратами золота (для парентерального применения) возможно развитие реакций, характерных для нитратов (гиперемия лица, рвота, снижение артериального давления).
Сочетанное применение амлодипина и дантролена может вызвать развитие желудочковой фибрилляции.
Осторожность следует соблюдать при назначении амлодипина с лекарственными средствами, индуктирующими CYP 3A4, в связи с тем, что эти препараты снижают плазменные концентрации амлодипина, а также ингибиторами CYP 3A4, которые могут увеличивать плазменные концентрации амлодипина.
Сочетанное применение амлодипина и бета-адреноблокаторов, предназначенных для терапии пациентов с сердечной недостаточностью, может привести к развитию выраженной артериальной гипотензии и слабости сердечной деятельности.
Гипотензивное действие препарата Би-Престариум усиливается при сочетанном применении с баклофеном, другими антигипертензивными и вазодилатирующими средствами, альфа-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, анестетиками, антипсихотическими средствами и амифостином.
Глюкокортикостероидные средства и тетракозактид при сочетанном применении снижают эффективность препарата Би-Престариум.
Передозировка
Сообщений о передозировке препарата Би-Престариум не поступало. При применении завышенных доз препарата нельзя исключать развитие отравления амлодипином или периндоприлом. Симптомами интоксикации амлодипином являются выраженная артериальная гипотензия, развившаяся вследствие чрезмерной дилатации периферических сосудов. Данных о передозировке периндоприла мало, однако сообщалось о развитии артериальной гипотензии, нарушений водно-электролитного баланса, циркуляторного шока, нарушений сердечного ритма и функции почек, а также тревожности, кашля и головокружения.
Амлодипин не выводится при гемодиализе, уровень периндоприла в плазме значительно снижается при проведении гемодиализа.
При передозировке показана отмена препарата и проведение симптоматической терапии, а также мероприятий направленных на поддержание функции почек и сердца (при передозировке периндоприла).
Форма выпуска
Таблетки по 30 штук в контейнере из полимерных материалов, по 1 контейнеру, помещенному в картонную пачку.
Условия хранения
Препарат Би-Престариум годен в течение 2 лет при условии хранения в сухих помещениях с температурой от 15 до 25 градусов Цельсия.
Состав
1 таблетка препарата Би-Престариум 5мг/5мг содержит:
Периндоприла аргинина – 5мг;
Амлодипина – 5мг;
Дополнительные вещества, включая лактозы моногидрат.
1 таблетка препарата Би-Престариум 5мг/10мг содержит:
Периндоприла аргинина – 5мг;
Амлодипина – 10мг;
Дополнительные вещества, включая лактозы моногидрат.
1 таблетка препарата Би-Престариум 10мг/5мг содержит:
Периндоприла аргинина – 10мг;
Амлодипина – 5мг;
Дополнительные вещества, включая лактозы моногидрат.
1 таблетка препарата Би-Престариум 10мг/10мг содержит:
Периндоприла аргинина – 10мг;
Амлодипина – 10мг;
Дополнительные вещества, включая лактозы моногидрат.
Препарат относится к группе ненаркотических анальгетиков, обладает обезболивающим, противовоспалительным и слабовыраженным жаропонижающим эффектом.
Форма выпуска
Инструкция по применению к Набуметону рекомендует использовать препарат при следующих установленных диагнозах:
Противопоказания к использованиюПрепарат способен увеличить чувствительность кожных покровов к ультрафиолетовому излучению.
Пациентам с диагностированной почечной или печеночной недостаточностью, с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, а также пациентам пожилого возраста препарат назначают с особой осторожностью, взвесив все возможные риски.
В начале терапии могут возникать проявления ульцерации слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, а также перфораций и кровотечений без появления настораживающих симптомов. В дальнейшем при длительном лечении прогнозируется градация симптомов.
В ходе лечения может возникать гипокалиемия, гипергликемия, билирубинурия, задержка жидкости в организме, азотемия.
Побочные действияГлибомет — торговое название гипогликемического комбинированного препарата (метформин+глибенкламид). Свойства, которыми можно охарактеризовать данное лекарственное средство обусловлены его компонентами
Для лечения сахарного диабета 2 типа (инсулиннезависимого сахарного диабета) возможно применять комбинированные сахароснижающие препараты. Лекарственный препарат Глибомет представляет собой комбинацию двух действующих веществ:
Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, увеличивает чувствительность тканей к эндогенному инсулину. Глибенкламид является наиболее широко применяемым препаратом сульфанилмочевины — 2 й генерации в лечении сахарного диабета 2 типа, стимулирует выработку инсулина поджелудочной железой. Может назначаться как дополнительная терапия к сахароснижающим препаратам первой линии (например, дополнительно к метформину).
Назначение препарата Глибомет обеспечивает более сильное гипогликемическое действие. по сравнению с монотерапией только метформином или глибенкламидом. Лечение Глибометом проводится также под контролем гликозилированного гемоглобина крови. Профилактика развития гипогликемии заключается в рациональном питании с достаточной калорийностью, учет физической активности человека.
Форма выпускаВыпускается в виде таблеток круглой формы, покрытые оболочкой белого цвета. К препарату приложена аннотация, содержащая описание медикамента.
Способ применения и дозыГлибомет применяется внутрь (пить) во время еды. Дозировка препарата назначается под наблюдение врача с учетом уровней гликемии. Рекомендуется применять таблетки не разжевывая, чаще 2 раза в сутки (утром и вечером). В процессе лечения дозировка изменяется по усмотрению врача. Лечение проводится столь долго, сколько это необходимо по клиническим показаниям. Лекарство назначается одинаково, будь то пациент мужчина или женщина.
Глибомет содержит основные действующие вещества метформин и глибенкламид, и вспомогательные вещества (МКЦ; крахмал кукурузный; кремния диоксид высокодисперсный; желатин; глицерин; тальк; магния стеарат; ацетат-фталат целлюлозы; диэтилфталат).
В ряде случаев возможно использовать заменитель Глибомета:
Показания к применениюГлибомет назначается в случае установления диагноза инсулиннезависимого сахарного диабета (диабета 2 типа ) при неэффективности диетотерапии, или недостаточном контроле течения сахарного диабета после назначения одного сахароснижающего препарата.
ПротивопоказанияГлибомет может приводить к:
Назначение Глибомета совместно с:
Усиливается гипгликемическое действие.
Лечебный эффект снижают:
Прием с циметидином может привести к усилению лактатацидоза. Разрешено назначение препарата, когда есть необходимость применять антибиотик.
Передозировка ГлибометаПрием может привести к длительной гипогликемии, также существует риск развития лактатацидоза. Привыкание к препарату по данным исследований не регистрировалось.
Аптека выдает препарат по рецепту.
ПроизводительBerlin-Chemie AG/Menarini Group (Германия).
Срок годностиГлицин (glycine ) – подъязычные белые таблетки с элементами мраморности, относящиеся к метаболическим средствам. Аминоуксусная кислота. легко распадающаяся до углекислого газа и воды, – их основа, глицин – активное вещество.
Глицин – регулятор требующегося в организме обмена веществ. Он помогает нормализовать и активизировать в центральной нервной системе процессы, присущие защитному торможению, уменьшить психоэмоциональное напряжение, повысить умственную работоспособность. Препарат глицин обладает альфа1-адреноблокирующим, ГАМК- глицинергическим, антитоксическим и антиоксидантным действием. Его функция – регуляция деятельности глутаматных рецепторов (NMDA).
Это лекарство способно легко проникать во множество биологических жидкостей, клеток и тканей организма, в точности в мозг. Он без проблем, если учитывать отзывы ученых-медиков, метаболизируется до углекислого газа и воды, не накапливаясь в тканях, что впрочем, легко объяснят его состав, основа которого органическая аминокислота , распадающаяся на простые составляющие.
Составленная инструкция по применению, рекомендует давать этот препарат больным:
Кроме того, его можно давать подросткам и детям с девиантными формами поведения. Глицин, аланин и глутаминовая кислота в совместном воздействии значительно снижают симптомы, присущие аденоме предстательной железы.
Все противопоказания к использованию глицина выражаются индивидуальной непереносимостью компонентов медикамента, а побочные действия выливаются в возможные аллергические реакции.
Глицин принимают трансбуккально или подъязычно. Обычно дозировка составляет 100 мг. Препарат для детей. практически здоровых, подростков или взрослых, переживающих психоэмоциональное напряжение, снижение внимания, памяти. а также умственной работоспособности, задержку умственного развития, склонных к девиантным формам поведения выписывается на срок от 14-30 дней, 2-3 раза в день по 1 таблетке.
Детям до 3 лет, нервная система которых претерпела органические и функциональные поражения, или у них наблюдается повышенная возбудимость, нарушения сна и эмоциональная лабильность дают по 0,5 таблетки на один прием до 2-3 раз в день (лечение длится 7-14 дней). Затем в течение 7-10 дней по 50 мг не более раза в день. Общий курс лечения – 30 дней. Глицин для новорожденных (детей до года ) применяется в растворенном виде.
При нарушениях сна медикамент принимают непосредственно перед сном (можно за 20 минут до него).
Глицин полезен при беременности, он помогает женщинам в положении расслабиться, выступает как регулятор и стимулятор мозговой активности, предупреждает недостаток кислорода у младенца.
Однако назначить его должен доктор. Ведь доподлинно известно, что беременным женщинам противопоказаны многие лекарства, в том числе самые безобидные!
Как правило, передозировка глицина чревата аллергическими реакциями.
0 # Глицин — Таня Я 04.01.2016 00:08
Не спалось. Положила под язык 2 табл глицина. Минут через 15 голова закружилась,кро вь резко прилила к лицу. Я не поняла, померила давление-170 на 100. Я выпила андипал(что было),но голова была как свинцовая,ощуще ние как пьяная. Через время вторая волна давления,потом еще. Испугалась,вызв ала скорую(она ехала 1.5 часа и я отменила). До утра промучилась. Больше пить не буду.
0 # Глицин — Вита 01.02.2016 13:25
Глицин наоборот снижает давление, его гипотоникам нельзя пить!Скачок давления у вас спровоцировало что-то другое!
Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - 0.5 мг, сахароза - 50 мг, натрия гидрофосфата додекагидрат - q.s. натрия дигидрофосфата дигидрат - q.s. вода д/и - q.s.
4 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
4 мл - флаконы бесцветного стекла (4) - пачки картонные.
Тоцилизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в т.ч. воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.
Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Не известна роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей.
Клиническая эффективность при ревматоидном артрите (РА)
Эффективность тоцилизумаба (как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) или базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) в отношении уменьшения субъективных и объективных признаков ревматоидного артрита оценивалась в 5 рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых клинических исследованиях. Во всех исследованиях через 6 месяцев ответы АКР 20, 50 и 70 (по критериям Американской Коллегии Ревматологов, АКР) отмечались чаще при терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг, чем при терапии БПВП. Эффективность не зависела от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на второй неделе), в дальнейшем усиливался и сохранялся более 3 лет в продолжающихся открытых расширенных исследованиях.
У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижался индекс активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28<2.6) на 24 неделе, было значительно больше в группе терапии тоцилизумабом (28-34%) по сравнению с контрольной группой (1-12%). К 52 неделе терапии число пациентов, достигших DAS28<2.6, увеличивается до 47% по сравнению с 33% на 24 неделе терапии.
Хороший или удовлетворительный ответ по критериям EULAR отмечался чаще у пациентов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП.
Через 2 года терапии тоцилизумабом/МТ у 14% пациентов наблюдался значительный клинический ответ (АКР 70 сохранялся на протяжении 24 недель и более).
У пациентов с неадекватным ответом на лечение МТ проводилась рентгенологическая оценка торможения деструкции суставов.
У 83% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом/МТ в течение года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) по сравнению с 67% пациентов, получавших плацебо/МТ. Данный результат сохранялся на протяжении 2 лет терапии. У 93% пациентов отсутствовало прогрессирование деструкции суставов между 52 и 104 неделями терапии.
Показатели качества жизни
У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапия или в сочетании с БПВП), по сравнению с теми, кто получал МТ/БПВП, наблюдалось клинически значимое улучшение функциональной активности (по индексу HAQ-DI), снижение утомляемости (по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости FACIT-Fatigue), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36.
Тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг как в монотерапии, так и в комбинации с БПВП/МТ, статистически значимо (р<0.0001) приводит к увеличению гемоглобина (Hb) к 24 неделе. Наибольшее увеличение было отмечено у пациентов с хронической анемией, связанной с РА. Содержание Hb увеличивалось ко 2 неделе и оставалось в пределах нормы в течение всех 24 недель.
После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей, С-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А, а также снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений.
При монотерапии тоцилизумабом (в дозе 8 мг/кг в/в каждые 4 недели у пациентов с РА, с непереносимостью МТ или при нецелесообразности продолжения терапии МТ (в т.ч. при неадекватном ответе на терапию МТ)) наблюдалось более выраженное статистически значимое снижение активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с монотерапией адалимумабом (в дозе 40 мг подкожно каждые 2 недели). Скорректированная средняя величина показателя DAS28 через 24 недели терапии по сравнению с исходным показателем составила -3.3 против -1.8. При этом количество пациентов, ответивших на терапию с показателями DAS28 <2.6 и DAS28≤3.2, было больше при терапии тоцилизумабом, чем при терапии адалимумабом (39.9% против 10.5% и 51.5% против 19.8%, соответственно). Ответы АКР 20, 50, 70 наблюдались у 65%, 47.2%, 32.5% пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с 49.4%, 27.8%, 17.9% пациентов, получавших адалимумаб.
Клиническая эффективность при полиартикулярном ювенильном идиопатическом артрите (пЮИА)
Эффективность тоцилизумаба у детей с пЮИА изучалась в клиническом исследовании, состоявшем из трех частей, включая открытый расширенный период. Первая часть исследования на 188 пациентах продолжительностью 16 недель включала лечение тоцилизумабом из расчета на массу тела. Сто шестьдесят три пациента, достигшие 30% улучшения по АКР (ответ АКР 30 при ЮИА) в первой части исследования, продолжали участие во второй части исследования, которая представляла собой 24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование с выбыванием пациентов. Далее следовал 64-недельный открытый расширенный период исследования.
Первичной конечной точкой данного исследования являлась доля пациентов с ответом АКР 30 на 40 неделе исследования относительно статуса, достигнутого ими на 16-й неделе исследования. Ухудшение по критерию АКР 30 наблюдалось у 48.1% пациентов, получавших плацебо, по сравнению с 25.6% пациентов, получавших тоцилизумаб (р=0.0024). По завершении первой части исследования ответы АКР 30, 50, 70, 90 были получены у 89.4%, 83.0%, 62.2% и 26.1% пациентов, соответственно.
Доля пациентов с ответом АКР 30, 50, 70 на 40 неделе исследования относительно показателей на начало исследования составила 74.4%, 73.2% и 64.6% соответственно. Различие с группой плацебо было статистически достоверным (р<0.01).
Клиническая эффективность при системном ювенильном идиопатическом артрите (сЮИА)
Эффективность тоцилизумаба для лечения активного сЮИА изучалась в 12-недельном рандомизированном, двойном слепом плацебо контролируемом периоде исследования с 2 параллельными группами. Участвовало 112 детей в возрасте от 2 лет (75 детей были рандомизированы в группу тоцилизумаба, а 37 - в группу плацебо). После 12 недели или с момента ухудшения пациенты получали тоцилизумаб в открытом расширенном периоде исследования в дозе из расчета на массу тела.
Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших по крайней мере 30% улучшения по АКР при ЮИА (ответ АКР 30 при ЮИА) при отсутствии лихорадки на 12 неделе. 85% пациентов, получавших тоцилизумаб, и 24.3% пациентов, получавших плацебо, достигли этой конечной точки (р<0.0001). На 12 неделе доля пациентов, достигших ответа АКР 30, 50, 70, 90 при ЮИА, также была больше в группе терапии тоцилизумабом, чем в группе плацебо: 90.7% против 24.3%, 85.3% против 10.8%, 70.7% против 8.1%, 37.3% против 5.4%, соответственно (р<0.0001). Ответ на терапию сохранялся и в открытом расширенном периоде исследования.
У 85% пациентов, имевших исходно лихорадку, через 12 недель терапии тоцилизумабом лихорадка отсутствовала по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо (р<0.0001). Кроме того, у 64% пациентов, имевших сыпь исходно, через 12 недель терапии тоцилизумабом сыпь отсутствовала по сравнению с 11% пациентов, получавших плацебо (р=0.0008). Наблюдалось значимое снижение интенсивности болевого синдрома в группе терапии тоцилизумабом по сравнению с плацебо на 12 неделе. Скорректированное среднее изменение оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) после 12 недель терапии тоцилизумабом соответствовало 41 пункту (от 0 до 100 пунктов) по сравнению с 1 пунктом у пациентов, получавших плацебо (р<0.0001). Системные эффекты сохранялись и в продолжающемся открытом расширенном периоде исследования.
Снижение дозы ГКС
У 8 из 31 пациента в группе плацебо и у 48 из 70 пациентов в группе тоцилизумаба, получавших ГКС исходно, наблюдался ответ АКР 70 при ЮИА на 6 или 8 неделе, что позволило снизить дозу ГКС. При этом 24% пациентов в группе тоцилизумаба и 3% пациентов в группе плацебо смогли снизить дозу ГКС как минимум на 20% без последующего снижения частоты ответа по критериям АКР 30 при ЮИА (по критериям Американской Коллегии Ревматологов, АКР) или возникновения системных проявлений к 12 неделе (р=0.028). Снижение дозы глюкокортикостероидов продолжилось, при этом 44 пациента не получали глюкокортикостероиды на 44 неделе, и ответы АКР не изменялись.
Показатели качества жизни
На 12 неделе доля пациентов в группе тоцилизумаба, демонстрирующих минимальное клинически значимое улучшение показателя по опроснику CHAQ-DI (определенного как снижение индивидуального общего балла на ≥0.13), была значительно выше, чем доля пациентов в группе плацебо - 77% против 19%, соответственно (р<0.0001). Ответы сохранялись и в продолжающемся открытом расширенном периоде исследования.
Исходно у 67% пациентов из группы тоцилизумаба содержание Hb было ниже нормального диапазона. У 80% из этих пациентов на 12 неделе наблюдалось увеличение Hb в пределах нормального диапазона по сравнению с 7% пациентов в группе плацебо (р<0.0001). У 88% пациентов из группы тоцилизумаба, имевших исходно сниженное содержание Hb, его уровень увеличился на ≥10 г/л к 6 неделе, в группе плацебо частота повышения составила 3% (р<0.0001).
Доля пациентов, имевших исходно тромбоцитоз и у которых на 12 неделе наблюдалось нормальное число тромбоцитов, была выше в группе тоцилизумаба по сравнению с группой плацебо - 90% против 4% (р<0.0001).
После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей: С-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А.
Доклинические данные безопасности
Канцерогенность: исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного ИЛ-6 в прогрессирование злокачественных новообразований и устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака. В соответствии с этим, при проведении шестимесячных исследований по изучению хронической токсичности на яванских макаках и мышах с недостаточностью ИЛ-6 нарушения пролиферации не наблюдалось.
Мутагенность: стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными.
Влияние на фертильность: имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния аналогов тоцилизумаба на фертильность. В исследованиях по изучению хронической токсичности у яванских макак и у самок или самцов мышей с недостаточностью ИЛ-6 отрицательного влияния тоцилизумаба на эндокринные или репродуктивные органы не обнаружено.
Тератогенность: не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или внутриутробное развитие при внутривенном введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода.
Прочее: отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сут в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах исторического контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/внутриутробной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба. Несмотря на то, что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать-плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена.
Наблюдалась экскреция мышиного аналога тоцилизумаба в молоко лактирующих мышей. Применение мышиного аналога тоцилизумаба не оказывало токсичного действия на ювенильных мышей. В частности, не наблюдалось нарушения роста скелета, иммунной функции и полового развития.
— ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами, в т.ч. для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов;
— активный системный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом;
— активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом.
Режим дозированияПрепарат Актемра ® должен разводиться врачом или медицинской сестрой стерильным 0.9% раствором натрия хлорида в асептических условиях. Рекомендуется вводить в/в капельно в течение, как минимум, 1 ч.
Препарат вводят в/в капельно в дозе 8 мг/кг 1 раз в 4 недели.
Препарат Актемра ® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или БПВП.
Не рекомендуется увеличение дозы более 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела более 100 кг .
1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0.4 мл на 1 кг массы тела (0.4 мл/кг)).
2. В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0.9% раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения количеству препарата Актемра ® .
3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра ® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0.9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.
4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.
Перед введением необходимо осмотреть полученный раствор на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения окраски.
Следует вводить только прозрачные или опалесцирующие бесцветные или светло-желтые растворы без видимых посторонних частиц.
Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей
Повышение активности печеночных ферментов
Превышение ВГН в >1-3 раза
При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначенного БПВП.
При устойчивом повышении активности трансаминаз в этом диапазоне снизить дозу препарата Актемра ® до 4 мг/кг или прервать лечение препаратом до нормализации показателей АЛТ или АСТ.
Возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью.
Превышение ВГН в >3-5 раз
(подтвержденное при повторном исследовании)
Прервать лечение препаратом Актемра ® до снижения показателя до уровня менее чем в 3 раза превышающего ВГН; далее следовать рекомендациям для превышения ВГН в >1-3 раза, как указано выше.
Прекратить лечение препаратом Актемра ® при устойчивом повышении показателя, превышающем ВГН более чем в 3 раза.
Превышение ВГН более чем в 5 раз
Прекратить лечение препаратом Актемра ® .
Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)
Ниже представлена дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям.
Инфекции: по данным 6-месячных контролируемых исследований частота всех инфекций при введении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП составила 127 случаев на 100 пациенто-лет в сравнении с 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП.
Во всей исследуемой популяции общая частота инфекций составила 108 случаев на 100 пациенто-лет.
По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций (бактериальных, вирусных и грибковых) в группе пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, составила 5.3 случая на 100 пациенто-лет в сравнении с 3.9 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. При монотерапии препаратом Актемра ® частота серьезных инфекций составила 3.6 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с монотерапией метотрексатом (1.5 случаев на 100 пациенто-лет).
Во всей исследуемой популяции общая частота серьезных инфекций составила 4.7 случаев на 100 пациенто-лет.
Регистрировались следующие серьезные инфекционные заболевания: пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит, некоторые из них сопровождались фатальным исходом. Сообщались случаи возникновения оппортунистических инфекций.
Перфорации ЖКТ: во время проведения 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, получавших препарат Актемра ®. общая частота перфораций ЖКТ составила 0.26 случаев на 100 пациенто-лет, а во всей исследуемой популяции - 0.28 случаев на 100 пациенто-лет. Главным образом, случаи перфорации ЖКТ сообщались как осложнения дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.
Инфузионные реакции: во время проведения 6-месячных контролируемых исследований нежелательные реакции, связанные с введением препарата (определенные реакции, возникающие во время введения препарата или в течение 24 ч после введения), были выявлены у 6.9% пациентов, получавших 8 мг/кг препарата Актемра ® в комбинации с БПВП, и у 5.1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Нежелательными реакциями, которые отмечались во время введения препарата, главным образом были эпизоды повышения АД. Нежелательными реакциями, которые отмечались в течение 24 ч после окончания введения препарата, являлись головная боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.
Частота анафилаксии (у 6 из 3778 пациентов) была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением препарата Актемра ® и потребовавшие прекращения лечения, отмечались у 0.3% пациентов. В основном данные реакции наблюдались в период между 2-й и 5-й инфузией препарата Актемра ® .
Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 1.6% обследованных пациентов (в 6-месячных контролируемых исследованиях). У 5 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, что привело к полной отмене лечения. У 1.1% пациентов выявлены нейтрализующие антитела.
В 24-х недельном двойном слепом параллельном исследовании общий профиль клинических нежелательных явлений при монотерапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг в/в капельно каждые 4 недели не отличался от такового при монотерапии адалимумабом в дозе 40 мг подкожно каждые 2 недели.
Соотношение пациентов с серьезными нежелательными явлениями было сбалансированным между исследуемыми группами (11.7% при терапии тоцилизумабом и 9.9% при терапии адалимумабом). Самым частым нежелательным явлением были инфекции (3.1% пациентов в каждой группе). Оба варианта лечения вызвали аналогичные изменения лабораторных показателей (уменьшение числа нейтрофилов и тромбоцитов, увеличение активности АЛТ, ACT и концентрации липидов), однако величина и частота обнаруженных отклонений была выше в группе тоцилизумаба по сравнению с группой адалимумаба. Увеличение числа нейтрофилов 3 и 4 степени тяжести наблюдалось у 2.5% пациентов из группы тоцилизумаба и у 1.2% пациентов из группы адалимумаба. Увеличение активности АЛТ 2 степени тяжести и выше отмечалось у 6.8% пациентов из группы тоцилизумаба и у 3.1% пациентов из группы адалимумаба. Увеличение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) по сравнению с исходными значениями составило 0.64 ммоль/л (25 мг/дл) в группе тоцилизумаба и 0.19 ммоль/л (7 мг/дл) в группе адалимумаба. Профиль безопасности в группе тоцилизумаба в исследовании был сопоставим с ранее установленным профилем безопасности тоцилизумаба, новых или непредвиденных нежелательных явлений не наблюдалось.
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
Профиль безопасности тоцилизумаба при внутривенном введении изучался у 188 детей (от 2 до 17 лет) с пЮИА. Общее число пациенто-лет в группе тоцилизумаба составило 184.4 пациенто-лет. Нежелательные явления у пациентов с пЮИА были аналогичны наблюдавшимся у пациентов с РА и сЮИА.
Инфекции: частота всех инфекций в группе пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, составила 163.7 случаев на 100 пациенто-лет. Наиболее часто встречающимися инфекциями были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота тяжелых инфекций была значительно выше у пациентов с массой тела <30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (12.2 случая на 100 пациенто-лет), по сравнению с пациентами, масса тела которых была ≥30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (4.0 случая на 100 пациенто-лет). Частота инфекций, приводивших к временному прекращению использования тоцилизумаба, также была значительно выше у пациентов с массой тела <30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (21.4%), по сравнению с пациентами, масса тела которых была ≥30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (7.6%).
Инфузионные реакции: реакции, связанные с инфузией, у пациентов с пЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. У 5.9% пациентов, получавших тоцилизумаб, отмечались инфузионные реакции непосредственно во время инфузии, у 20.2% пациентов инфузионные реакции отмечались в течение 24 ч после инфузии. Нежелательные реакции у пациентов с пЮИА, отмечавшиеся во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии, по своему характеру не отличались от таковых, наблюдавшихся у пациентов с РА и сЮИА.
Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу без развития реакции гиперчувствительности были выявлены у одного пациента с массой тела <30 кг, получавшего 10 мг/кг тоцилизумаба, и впоследствии прекратившего лечение.
Системный ювенильный идиопатический артрит
Профиль безопасности препарата Актемра ® изучался в клиническом исследовании III фазы (двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном периоде и в продолжающемся открытом расширенном периоде).
В основном, нежелательные реакции у пациентов с сЮИА по своему характеру не отличались от таковых, наблюдавшихся у пациентов с ревматоидным артритом.
Инфекции: в 12-недельном контролируемом периоде исследования частота всех инфекций в группе пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, составила 344.7 случаев на 100 пациенто-лет в сравнении с 287 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо. В продолжающемся открытом расширенном периоде исследования (часть 2) общая частота инфекций оставалась на уровне 306.6 случаев на 100 пациенто-лет.
В 12-недельном контролируемом периоде исследования частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, составила 11.5 случаев на 100 пациенто-лет.
В продолжающемся открытом расширенном периоде исследования частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, оставалась стабильной на уровне 11.3 случаев на 100 пациенто-лет. Зарегистрированные серьезные инфекции не отличались от таковых у пациентов с ревматоидным артритом, за исключением ветряной оспы и среднего отита.
Инфузионные реакции: реакции, связанные с инфузией, у пациентов с сЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. В 12-недельном контролируемом периоде исследования 4% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, испытали нежелательные явления, возникавшие во время инфузии.
У одного пациента терапия тоцилизумабом была отменена в связи с развитием серьезного жизнеугрожающего ангионевротического отека.
В 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования у 16% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 5.4% пациентов, получавших плацебо, возникло нежелательное явление в течение 24 ч после проведения инфузии. У пациентов, получавших тоцилизумаб, нежелательными явлениями были: сыпь, крапивница (серьезное явление), диарея, дискомфорт в эпигастрии, артралгия, головная боль и другие.
У <1% пациентов, получавших тоцилизумаб в контролируемый и открытый периоды клинического исследования, зарегистрирована клинически значимая реакция гиперчувствительности, связанная с терапией и потребовавшая ее отмены.
Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 2 из 112 обследованных пациентов. У одного из них развилась реакция гиперчувствительности, что привело к отмене лечения.
Изменения со стороны лабораторных показателей (гематологические нарушения)
В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10 9 /л было отмечено у 3.4% пациентов, которым препарат Актемра ® вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению менее чем с 0.1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Приблизительно в половине случаев снижение АЧН ниже 1 × 10 9 /л возникало в пределах 8 недель после начала лечения. Снижение числа нейтрофилов ниже 0.5 × 10 9 /л сообщалось у 0.3% пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП.
Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 × 10 9 /л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.
Во всей контролируемойи вовсей исследуемойпопуляциях картина и частота снижения числа нейтрофилов соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10 9 /л отмечалось у 3.7% пациентов, получавших препарат Актемра ®.
Не отмечалось связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 × 10 9 /л и развитием серьезных инфекционных заболеваний.
Системный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10 9 /л возникло у 7% пациентов, получавших препарат Актемра ®. и отсутствовало у пациентов, получавших плацебо.
В продолжающемся открытом расширенном периоде исследования снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10 9 /л зарегистрировано у 15% пациентов, получающих препарат Актемра ® .
Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 × 10 9 /л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.
В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 10 3 /мкл было отмечено у 1.7% пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению менее чем с 1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.
Во всей контролируемой и во всей исследуемой популяциях картина и частота снижения числа тромбоцитов соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа тромбоцитов ≤50 ×10 3 /мкл возникло у 1% пациентов, получавших препарат Актемра ®. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.
Системный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования снижение числа тромбоцитов ≤100 × 10 3 /мкл возникло у 1% пациентов, получавших препарат Актемра ®. и у 3% пациентов, получавших плацебо.
В продолжающемся открытом расширенном периоде исследования снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 10 3 /мкл зарегистрировано у 3% пациентов, получающих препарат Актемра ®. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.
Повышение активности печеночных трансаминаз
В ходе проведения 6-месячных клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН) наблюдалось у 2.1% пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг, и у 4.9% пациентов, получавших метотрексат. Данные изменения возникали у 6.5% пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, и у 1.5% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП.
Присоединение к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексат), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ/АСТ более чем в 5 раз превышающее ВГН наблюдалось у 0.7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Актемра ®. и у 1.4% пациентов, получавших препарат Актемра ® в комбинации с БПВП. При этом большинство пациентов прекратили терапию препаратом Актемра ®. Повышение активности печеночных трансаминаз не сопровождалось клинически значимым увеличением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, частота превышения верхней границы нормы непрямого билирубина составила 6.2% во всей контролируемой популяции.
Во всей контролируемой и во всей исследуемой популяциях характер и частота повышения активности АЛТ/АСТ соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение активности АЛТ или ACT в ≥3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 3.7% и <1% пациентов, соответственно.
Системный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования повышение активности АЛТ или АСТ в ≥3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 5% и 3% пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно. Данные изменения не обнаружены у пациентов, получавших плацебо.
В продолжающемся открытом расширенном периоде исследования повышение активности АЛТ или АСТ в ≥3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 12% и 4% пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно.
Изменение показателей липидного обмена
Во время проведения контролируемых исследований продолжительностью 6 месяцев при терапии препаратом Актемра ® наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП). Стойкое повышение показателя общего холестерина >6.2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось у 24% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥4.1 ммоль/л (160 мг/дл) – у 15% пациентов. У большинства пациентов индекс атерогенности не повышался, а повышение уровня общего холестерина эффективно корригировалось гиполипидемическими препаратами.
Во всей контролируемой и во всей исследуемой популяциях характер и частота повышения показателей липидного обмена соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение показателя общего холестерина >1.5 × ВГН - 2 × ВГН отмечалось у одного пациента (0.5%), получавшего препарат Актемра ®. Повышение показателя ЛПНП >1.5 × ВГН - 2 × ВГН отмечалось лишь у одного пациента (0.5%) получавшего препарат Актемра ®.
Системный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования повышение показателя общего холестерина >1.5 × ВГН - 2 × ВГН возникало у 1.5% пациентов, получавших препарат Актемра ®. и у 0% пациентов, получавших плацебо. Повышение показателя ЛПНП >1.5 × ВГН - 2 × ВГН возникало у 1.9% пациентов, получавших препарат Актемра ®. и у 0% пациентов, получавших плацебо.
В продолжающемся открытом расширенном периоде исследования характер и частота повышения показателей липидного обмена соответствовали результатам, зарегистрированным в12-недельном контролируемом периоде клинического исследования.
Профиль безопасности препарата при постмаркетинговом применении согласуется с данными клинических исследований, за исключением случаев развития фатальной анафилаксии, зарегистрированных при применении препарата Актемра ® .
Противопоказания— активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез);
— гиперчувствительность к тоцилизумабу, любому компоненту препарата.
Беременность и лактацияБезопасность и эффективность применения препарата Актемра ® при беременности изучены недостаточно. Исследования у обезьян не обнаружили дисморфогенетического потенциала препарата Актемра ®. Однако при введении препарата в высоких дозах обнаружен повышенный риск спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели. Значение данной информации для людей не известно.
Не следует применять тоцилизумаб во время беременности, за исключением тех случаев, когда имеется очевидная клиническая необходимость.
Неизвестно, выводится ли Актемра ® с грудным молоком у человека. Несмотря на выделение эндогенных IgG в грудное молоко, системная абсорбция препарата при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения.
При принятии решения о продолжении/прерывании кормления грудью или продолжении/отмене терапии тоцилизумабом следует принимать во внимание пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от продолжения терапии для матери.
Применение при нарушениях функции печениС осторожностью назначают при заболеваниях печени в активной фазе или при печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почекКоррекции дозы у пациентов спочечной недостаточностью не требуется
Применение в пожилом возрастеКоррекции дозы у лиц пожилого возраста (65 лет и старше) не требуется.
Применение для детейБезопасность и эффективность применения тоцилизумаба у детей не установлены, за исключением системного ювенильного идиопатического артрита (дети до 2 лет не исследовались).
Особые указанияВ медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Актемра ® ).
Для всех показаний
Инфекции: у пациентов, получающих иммуносупрессанты (в т.ч. и препарат Актемра ® ) наблюдались серьезные случаи возникновения инфекционных заболеваний (иногда с летальным исходом). Не следует начинать лечение препаратом Актемра ® пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапия препаратом Актемра ® должна быть прервана до устранения инфекции. Следует соблюдать осторожность при использовании препарата Актемра ® у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (например, при дивертикулите, сахарном диабете).
Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с ревматоидным артритом средней и высокой активности или у пациентов с пЮИА или сЮИА, получающих биологические препараты, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты в связи с подавлением реакции острой фазы. Пациентов и родителей/опекунов детей с пЮИА или сЮИА необходимо проинструктировать о немедленном обращении к врачу при любых симптомах, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.
Осложнения дивертикулита: у пациентов с ревматоидным артритом сообщались случаи перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра ® у пациентов с язвенным поражением органов ЖКТ или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, возможно указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.
Туберкулез: до назначения препарата Актемра ®. как и при назначении других биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита, пЮИА или сЮИА, следует провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза следует провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра ® .
Иммунизация: не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией препаратом Актемра ®. поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб.
Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Актемра ® все пациенты, особенно пациенты с пЮИА или сЮИА, прошли вакцинацию в соответствии с национальным календарем прививок. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации) у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами, между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра ®.
Реакции гиперчувствительности: при инфузии препарата Актемра ® наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности, включая фатальную анафилаксию. При постмаркетинговом применении серьезные явления гиперчувствительности и анафилаксии, в т.ч. в некоторых случаях с фатальным исходом, возникали у пациентов, получавших различные дозы препарата Актемра ® независимо от наличия сопутствующей терапии для лечения ревматоидного артрита, премедикации и/или реакций гиперчувствительности в анамнезе. Данные явления возникали уже во время первой инфузии препарата.
При в/в введении препарата Актемра ® должен быть предусмотрен комплекс необходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции.
При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение препарата Актемра ® следует немедленно остановить и не возобновлять терапию препаратом в дальнейшем.
Активные заболевания печени и печеночная недостаточность: терапия препаратом Актемра ®. особенно одновременно с метотрексатом, может быть ассоциирована с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует проявлять осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью.
Реактивация вирусных инфекций: у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию биологическими препаратами, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования препарата Актемра ® .
Демиелинизирующие заболевания: следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний ЦНС. В настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС не известна.
Системный ювенильный идиопатический артрит
Синдром активации макрофагов является серьезным жизнеугрожающим состоянием, которое может развиться у пациентов с сЮИА. В клинических исследованиях эффективность и безопасность препарата Актемра ® не изучались в период возникновения синдрома активации макрофагов.
Изменения лабораторных показателей
Для всех показаний
Нейтропения: терапия препаратом Актемра ® ассоциировалась с более высокой частотой развития нейтропении. В клинических исследованиях нейтропения, связанная с лечением, не ассоциировалась с развитием серьезных инфекций. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Актемра ® пациентам с нейтропенией, т.е. при АЧН <2.0 × 10 9 /л. При АЧН <0.5 × 10 9 /л лечение препаратом Актемра ® не рекомендуется.
При ревматоидном артрите следует мониторировать число нейтрофилов в день проведения 2-й или 3-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от АЧН представлены в разделе "Режим дозирования".
При пЮИА или сЮИА число нейтрофилов следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.
Тромбоцитопения: терапия препаратом Актемра ® ассоциировалась со снижением числа тромбоцитов. В клинических исследованиях снижение числа тромбоцитов, связанное с лечением, не ассоциировалось с серьезными случаями кровотечений.
Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра ® при числе тромбоцитов ниже 100 × 10 3 /мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50 ×10 3 /мкл.
При ревматоидном артрите следует мониторировать число тромбоцитов в день проведения 2-й или 3-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от числа тромбоцитов представлены в разделе "Режим дозирования".
При пЮИА или сЮИА число тромбоцитов следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.
Повышение активности печеночных трансаминаз: наблюдалось легкое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений возрастала при использовании препарата Актемра ® совместно с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексатом). Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра ® у пациентов с показателем АЛТ или АСТ, превышающем ВГН более чем в 1.5 раза. Терапия препаратом Актемра ® не рекомендуется при показателе АЛТ или АСТ, превышающем ВГН более чем в 5 раз.
При ревматоидном артрите следует мониторировать АЛТ и АСТ в день проведения 2-й или 3-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от активности печеночных трансаминаз представлены в разделе "Режим дозирования".
При пЮИА или сЮИА АЛТ и АСТ следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.
Изменение показателей липидного обмена: наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов).
При ревматоидном артрите следует оценивать показатели липидного обмена в день проведения 2-й или 3-й инфузии препаратом Актемра ®. а при пЮИА или сЮИА - в день проведения 3-й, 4-й или 5-й инфузии. При ведении пациентов следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.
Особенности действия препарата при первом приеме или при его отмене
Исследования по изучению возможности препарата Актемра ® вызывать зависимость не проводились. Исходя из имеющихся данных, препарат Актемра ® не обладает таким действием.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако, учитывая тот факт, что при терапии препаратом Актемра ® часто наблюдалось головокружение, пациентам, испытывающим данную нежелательную реакцию, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.
ПередозировкаДоступные данные о передозировке препарата Актемра ® ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно препарат Актемра ® в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась нейтропения, требующая снижения дозы.
Лекарственное взаимодействиеПопуляционный фармакокинетический анализ клинических исследований не выявил какого-либо воздействия метотрексата, НПВП или ГКС на клиренс тоцилизумаба.
Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10-25 мг 1 раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию метотрексата.
Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими БПВП не проводились.
Поскольку экспрессия печеночных изоферментов CYP450 подавляется под действием цитокинов (например, ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.
В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.
Влияние препарата Актемра ® на изоферменты CYP (кроме СYP2C19 и CYP2D6) имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом и для которых дозы подбираются индивидуально.
У пациентов с ревматоидным артритом концентрация симвастатина (субстрат СYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57%, т.е. была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев.
В начале или при завершении курса терапии препаратом Актемра ® следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируются посредством изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например, аторвастатин, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов возможно потребуется увеличение их дозы. Учитывая длительный T1/2 препарата Актемра ®. его действие на активность изоферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.
Условия отпуска из аптекПрепарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки храненияПрепарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Срок годности - 2 года 6 месяцев.
Лекарственное взаимодействиеПопуляционный фармакокинетический анализ клинических исследований не выявил какого-либо воздействия метотрексата, НПВП или ГКС на клиренс тоцилизумаба.
Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10-25 мг 1 раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию метотрексата.
Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими БПВП не проводились.
Поскольку экспрессия печеночных изоферментов CYP450 подавляется под действием цитокинов (например, ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.
В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.
Влияние препарата Актемра ® на изоферменты CYP (кроме СYP2C19 и CYP2D6) имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом и для которых дозы подбираются индивидуально.
У пациентов с ревматоидным артритом концентрация симвастатина (субстрат СYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57%, т.е. была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев.
В начале или при завершении курса терапии препаратом Актемра ® следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируются посредством изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например, аторвастатин, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов возможно потребуется увеличение их дозы. Учитывая длительный T1/2 препарата Актемра ®. его действие на активность изоферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.
.gif)