Категория: Инструкции
Регистрационный номер: ЛП-002910
Торговое название: Эспиро
Международное непатентное название (МНН): эплеренон
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:
1 таблетка (25 мг) содержит:
Активное вещество: эплеренон – 25,00 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат – 38,67 мг; целлюлоза микрокристаллическая – 15,38 мг; гипромеллоза-15сР – 1,25 мг; натрия лаурилсульфат – 0,85 мг; кроскармеллоза натрия – 3,00 мг; магния стеарат – 0,85 мг.
Оболочка: Опадрай II 33G32578 (желтый) – 4,00 мг: гипромеллоза-6сР (Е464) – 1,60 мг; титана диоксид (Е171) – 0,91 мг; лактозы моногидрат – 0,84 мг; макрогол-3350 – 0,32 мг; триацетин – 0,24 мг; краситель железа оксид желтый (Е172) – 0,09 мг.
1 таблетка (50 мг) содержит:
Активное вещество: эплеренон – 50,00 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат – 77,34 мг; целлюлоза микрокристаллическая – 30,76 мг; гипромеллоза-15сР – 2,50 мг; натрия лаурилсульфат – 1,70 мг; кроскармеллоза натрия – 6,00 мг; магния стеарат – 1,70 мг.
Оболочка: Опадрай II 33G32578 (желтый) – 8,00 мг: гипромеллоза-6сР (Е464) – 3,20 мг; титана диоксид (Е171) – 1,82 мг; лактозы моногидрат – 1,68 мг; макрогол-3350 – 0,64 мг; триацетин – 0,48 мг; краситель железа оксид желтый (Е172) – 0,18 мг.
Для таблеток 25 мг:
круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. Цвет таблетки на изломе: от белого до почти белого цвета.
Для таблеток 50 мг:
круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с риской на одной стороне. Цвет таблетки на изломе: от белого до почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
диуретическое калийсберегающее средство.
Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных с альдостероном – ключевым гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который участвует в регуляции артериального давления (АД) и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.
Эплеренон вызывает стойкое увеличение активности ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии, секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.
Существенного влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений (ЧСС), длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено у здоровых добровольцев.
Всасывание и распределение
Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после приема 100 мг эплеренона внутрь в виде таблеток. Максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается примерно через 2 часа после приема внутрь. Сmax и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно – в дозе более 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.
Эплеренон примерно на 50% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа1-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный объем распределения в равновесном состоянии составляет 50 (±7) л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.
Метаболизм и выведение
Метаболизм эплеренона осуществляется, в основном, под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.
В неизмененном виде через почки и кишечник выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченного эплеренона около 32% дозы выводилось через кишечник и около 67% – через почки. Период полувыведения эплеренона составляет около 3-5 часов, клиренс из плазмы крови – примерно 10 л/ч.
Особые группы пациентов
Возраст, пол и раса: фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг один раз в сутки изучалась у пожилых пациентов (старше 65 лет) – мужчин и женщин. Параметры фармакокинетики эплеренона у мужчин и женщин существенно не различались. В равновесном состоянии у пожилых пациентов Сmax и AUC были соответственно на 22% и 45% выше, чем у молодых пациентов (18-45 лет).
Почечная недостаточность: фармакокинетику эплеренона изучали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных AUC и Cmax на 38% и 24% соответственно, а у пациентов, находящихся на гемодиализе, – их снижение на 26% и 3%. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.
Печеночная недостаточность: фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные Сmax и AUC эплеренона были увеличены на 3,6% и 42%, соответственно.
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эплеренон не изучался, поэтому его применение в этой группе пациентов противопоказано.
Сердечная недостаточность: фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по классификации NYHA). Равновесные AUC и Сmax у пациентов с сердечной недостаточностью были соответственно на 38% и 30% выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. Клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых пожилых людей.
Показания к применению
Одна таблетка содержит
активное вещество – эплеренона 25.0 мг или 50.0 мг соответственно,
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия, магния стеарат,
состав оболочки Опадрай желтый 33G32578, в том числе: гипромеллоза, титана диоксид (E 171), лактозы моногидрат, макрогол, триацетин, железа (III) оксид желтый (E 172).
Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета (для дозировки 25 мг).
Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета на одной стороне имеется делительная риска (для дозировки 50 мг).
Калийсберегающие диуретики. Антагонисты альдостерона. Эплеренон.
Код ATХ C03DA04
Всасывание и распределение
Абсолютная биодоступность эплеренона не известна. Maксимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2 ч после применения. Maксимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой концентраций (AUC) пропорциональны дозе в диапазоне 10 - 100 мг и менее пропорциональны при применении в дозах свыше 100 мг. Равновесная концентрация достигается на протяжении 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.
Связывание эплеренона с белками плазмы крови составляет около 50%, преимущественно за счет связывания с альфа 1-кислыми гликопротеинами. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет 50 (±7) л. Эплеренон не обладает избирательным связыванием с эритроцитами.
Meтаболизм и выведение
Метаболизм эплеренона осуществляется под действием изофермента CYP3А4 цитохрома P-450. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови человека не идентифицированы.
Менее 5% дозы эплеренона выводится в неизмененном виде с мочой и калом.
После однократного приема внутрь дозы лекарственного препарата, меченого радиоактивным изотопом, около 32% дозы выводилось с калом и около 67% — с мочой. Период полувыведения в фазе элиминации эплеренона составляет около 3 - 5 часов. Клиренс в плазме крови составляет около 10 л/ч.
Особые группы пациентов
Возраст, пол и раса:
эплеренона у мужчин и женщин существенно не отличалась. У лиц пожилого возраста равновесные показатели Cmax (22%) и AUC (45%) были увеличены по сравнению с молодыми пациентами (18 - 45 лет). Равновесные показатели Cmax и AUC у лиц негроидной расы были снижены соответственно на 19 и 26%.
Фармакокинетику эплеренона изучали у больных с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению со здоровыми пациентами, равновесные показатели AUC и Cmax повышались соответственно на 38 и 24% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, и снижались соответственно на 26 и 3% у пациентов, находящихся на гемодиализе. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эплеренон не изучался, поэтому его применение в этой группе больных противопоказано.
Клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью аналогичен таковому у здоровых лиц.
Эплеренон обладает относительной селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека по сравнению с глюкокортикоидными, прогестероновыми и андрогенными рецепторами, блокирует их связывание с альдостероном - ключевым гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который принимает участие в регуляции артериального давления и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.
Эплеренон вызывает стойкое повышение уровней ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или уровня циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.
Показания к применению
- в качестве дополнительного средства к стандартной терапии с применением бета-адреноблокаторов, с целью снижения риска смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости у пациентов со стабильным клиническим состоянием с дисфункцией левого желудочка сердца (LVEF [фракция выброса левого желудочка] ≤40%)
- с целью снижения риска смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости у пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда.
Способ применения и дозы
Эспиро можно принимать во время или независимо от приема пищи. Рекомендуемая поддерживающая доза Эспиро составляет 50 мг один раз в сутки. Максимальная суточная доза – 50 мг.
С целью снижения риска смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости у пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда
Лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно увеличивать ее, лучше всего в течение 4 недель, до достижения необходимой дозы 50 мг один раз в сутки, контролируя уровень калия в сыворотке крови (смотри Таблицу 1). Обычно лечение Эспиро целесообразно начинать в течение 3-14 дней после диагностирования инфаркта миокарда.
С целью снижения риска смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости у пациентов со стабильным клиническим состоянием с дисфункцией левого желудочка сердца (LVEF [фракция выброса левого желудочка] ≤40%)
При хронической сердечной недостаточности (класс II NYHA) лечение начинают с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно увеличивают ее, лучше всего в течение 4 недель, до достижения необходимой дозы 50 мг один раз в сутки, контролируя уровень калия в сыворотке крови (смотри Таблицу 1).
Пациентам, у которых концентрация калия в сыворотке крови составляет
> 5,0 ммоль/л, начинать лечение Эспиро не рекомендуется.
Уровень калия в сыворотке крови следует определять до начала лечения препаратом, в течение первой недели и через один месяц после начала применения или коррекции дозы. В дальнейшем уровень калия в сыворотке крови следует контролировать периодически, по мере необходимости.
После начала терапии дозу следует корректировать с учетом уровня калия в сыворотке крови, как это указано в таблице.
Уровень калия в сыворотке крови
25 мг через день до 25 мг один раз в сутки
25 мг один раз в сутки дo 50 мг один раз в сутки
Без изменения дозы
50 мг один раз в сутки дo 25 мг один раз в сутки
25 мг один раз в сутки дo 25 мг через день
25 мг через день дo oтмены
При отмене Эспиро по причине повышения концентрации калия в сыворотке крови ≥ 6,0 ммоль/л, повторное применение препарата в дозе 25 мг возможно через день в том случае, если концентрация калия в сыворотке крови будет составлять меньше 5,0 ммоль/л.
Применение у детей и подростков
Нет данных о применении эплеренона у детей, поэтому применение лекарственного продукта в этой группе пациентов не рекомендуется.
Применение у лиц пожилого возраста
Коррекции начальной дозы для лиц пожилого возраста не требуется. Вследствие связанного с возрастом ухудшения функции почек, риск развития гиперкалиемии у лиц пожилого возраста выше. Он может дополнительно повышаться в связи с сопутствующими заболеваниями, которые увеличивают концентрацию лекарственного продукта в организме, особенно легким или умеренным нарушением функции печени. Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
Коррекции начальной дозы у пациентов с легким нарушением функции почек не требуется. Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови.
Эплеренон не удаляется с помощью диализа.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью
Коррекции начальной дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона в организме таких пациентов, рекомендуется часто и регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста.
Применение у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты
При одновременном применении слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4, напр. амиодарона, дилтиазема и верапамила, лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки. Доза не должна превышать 25 мг один раз в сутки.
Часто (≥1/100 до <1/10)
Рецептурный препарат. Для приобретения требуется рецепт врача
Показания:сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда. Препарат применяют как компонент стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности у больных со стабильным клиническим состоянием с дисфункцией левого желудочка и клиническими проявлениями сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда.Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и увеличивать ее до 50 мг 1 раз в сутки.
Инструкция по применению содержит подробное описание всех составляющих препаратов. Основой лекарства выступает эплеренон.
Использование препарата позволяет понизить показатели смертности и необходимости пребывания в больнице с целью лечения заболеваний сердца. Однако стоит учесть, что эффект от приема лекарства недостаточно изучен у пациентов старше 75 лет.
Фармакодинамическое взаимодействие
Калийсберегающие диуретики и препараты калия: учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать больным, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия (см. раздел "Противопоказания").
Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты гипотензивных средств и других диуретиков.
Препараты, содержащие литий: взаимодействие эплеренона с препаратами лития не изучалось. Однако у больных, получавших препараты лития в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи повышения концентрации и интоксикации литием. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрацию лития в плазме крови (см. раздел "Особые указания").
Циклоспорин, такролпмус: циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса.
Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется тщательно контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел "Особые указания").
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у больных группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией).
При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.
Триметоприм: одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у больных с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов.
Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II: при применении эплеренона с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II следует тщательно контролировать содержание калия сыворотки крови. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых пациентов.
Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.
Альфа1-адреноблокаторы (празозин, альфузозин): при одновременном применении альфа1-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться антигипертензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем, рекомендуется контроль АД, особенно при изменении положения тела.
Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: при одновременном применении этих средств с эплереноном может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии.
Глюкокортикоиды, тетракозактид: одновременное применение этих средств с эплереноном может привести к задержке натрия и жидкости.
Фармакокинетическое взаимодействие
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1А2, CYP2С19, CYP2С9, CYP2D6 и CYP3А4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.
Дигоксин: AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16% (90% ДИ: 4%-30%). Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.
Варфарин: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.
Субстраты изофермента CYP3А4: в специальных исследованиях признаков фармакокинетического взаимодействия эплеренона с субстратами изофермента CYP3А4, например, мидазоламом и цизапридом, выявлено не было.
Ингибиторы изофермента CYP3А4
Сильные ингибиторы изофермента CYP3А4: при применении эплеренона со средствами, ингибирующими изофермент CYP3А4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Сильный ингибитор изофермента CYP3А4 (кетоконазол 200 мг 2 раза/сут) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%.
Одновременное применение эплеренона с сильными ингибиторами изофермента CYP3А4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазадон, противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3А4: одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98% до 187 %).
При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг (см. раздел "Способ применения и дозы").
Индукторы изофермента CYP3А4
Одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный (St John's Wort, сильный индуктор изофермента CYP3А4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более сильных индукторов изофермента CYP3А4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона.
Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение сильных индукторов изофермента CYP3А4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, препаратов, содержащих зверобой продырявленный) не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").
Антациды: на основании фармакокинетического клинического исследования значительного взаимодействия антацидов с эплереноном при их одновременном применении не предполагается.
Применение Inspra предназначено вовнутрь. На всасывание его компонентов организмом прием пищи никак не влияет. Доза определяется индивидуально, на основе врачебных рекомендаций. Показаниями к приему является:
Средство следует осторожно использовать женщинам в период беременности. Производитель рекомендует применять препарат, если польза для матери будет значительно выше, чем угроза здоровью ребенка. Нет достоверных сведений о выведении эплеренона в период лактации. Возможно появление нежелательных эффектов у новорожденных, если они находятся на грудном вскармливании.
1. клинически значимая гиперкалиемия;
2. концентрация калия в сыворотке крови в начале лечения >5 ммоль/л;
3. умеренная или выраженная почечная недостаточность (КК 2 мг/дл (или >177 ммоль/л) у мужчин или >1.8 мг/дл (или >159 ммоль/л) у женщин;
5. тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда-Пью);
6. одновременный прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или мощных ингибиторов CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона;
7. редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы lapp и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
8. опыта применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет нет, поэтому его назначение пациентам этой возрастной группы не рекомендуется;
9. повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам препарата.
С осторожностью: сахарный диабет 2 типа и микроальбуминурия; одновременное применение эплеренона, ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II, препаратов, содержащих литий, циклоспорина или такролимуса, дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим; пожилой возраст; нарушения функции почек (КК менее 50 мл/мин).
Применение при нарушениях функции печени
Коррекции начальной дозы у пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не требуется.
Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) противопоказано.
Применение при нарушениях функции почек
Коррекции начальной дозы у пациентов с легкими нарушениями функции почек не требуется. Степень гиперкалиемии увеличивается при ухудшении функции почек.
Рекомендуется периодически определять содержание калия в сыворотке крови.
У пациентов с ХСН II ФК по классификации NYHA и нарушениями функции почек средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) следует начинать терапию с дозы 25 мг через день с последующей коррекцией дозы в зависимости от содержания калия в сыворотке крови.
С осторожностью: нарушения функции почек (КК 1/100, 1/1000, 8 800 250 2426
