гематология национальное руководство рукавицын

Идиопатический миелофиброз

/ идиопатический миелофиброз

Гематология. национальное руководство / под ред. О. А. Рукавицына. - М. ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 776 с.

Первичный миелофиброз (ПМФ, идиопатический миелофиброз, сублейкеми-ческий миелоз, остеомиелофиброз, остеомиелосклероз, агногенная миелоидная метаплазия с миелофиброзом, идиопатическая миелоидная метаплазия, миелоскле-роз) - хроническое клональное миелопролиферативное заболевание, возникающее вследствие трансформации клетки-предшественника миелопоэза c развитием фиброза КМ, наличием очагов экстрамедуллярного гемопоэза, особенно трехростко-вой миелоидной метаплазией селезенки с выраженной спленомегалией и появлением лейкоэритробластической картины периферической крови, каплевидной формы эритроцитов периферической крови, симптомов цитопении или цитоза.

Код по МКБ-10: D47.1 (Хроническая миелопролиферативная болезнь): миело-фиброз (с миелоидной метаплазией); миелопролиферативная болезнь неуточнен-ная; миелосклероз (мегакариоцитарный) с миелоидной метаплазией.

Ежегодная частота ПМФ составляет 0,5-1,5 случаев на 100 000 жителей (в США). Заболевание несколько чаще выявляется у мужчин, обычно во второй половине жизни: средний возраст пациентов превышает 50 лет с медианой около 65 лет, количество случаев нарастает с возрастом. В то же время имеются сообщения о начале ПМФ у взрослых моложе 30 лет и даже в подростковом и детском возрасте (чаще у девочек).

ОСНОВНЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПЕРВИЧНОГО

Миелофиброз рассматривается как сочетание двух различных, но взаимосвязанных патогенетических процессов: клональной миелопролиферации в качестве главного двигателя заболевания и воспалительного состояния, характеризующегося изменением стромы КМс повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов. У 60% больных ПМФ выявлена мутация тирозинкиназы JAK2V617F, однако нарушение сигнального пути, опосредованного JAK2-киназой, и активация транскрипционных факторов имеется у всех пациентов, вне зависимости от мутационного статуса JAK2-киназы. В 5-20% также выявляются мутации других генов: MPL (5-10%),TET2 иASXL1 - до 17%,CBL - в 6%,LNK (менее 5%),IDH1/2 - до 4%, а такжеIKZF1 илиEZH2. При этом фибробласты костного мозга являются поликлональными. Причина чрезмерного фиброза КМ остается неясной. Собственно миелофиброз является неспецифической воспалительной реакцией на медиаторы воспаления и цитокины, вырабатываемые трансформированным клоном и клетками микроокружения. Выделяют следующие механизмы развития

1. Помимо мутации JAK2V617F и других генов, у 30-40% больных ПМФ встречаются различные хромосомные аномалии, что часто указывает на плохой прогноз (наиболее часто находят делецию длинного плеча 20 и 13 хромосомы, трисомию 8 и 9, удвоение частей 1q и трисомию 1q). Трисомия 1q, del(13q), del(20q) и трисомия 8 выявляется у 2/3 пациентов с хромосомными аберрациями. Реципрокная транслокация t(6;10)(q27;q11) при ПМФ сочетается с эозинофилией, трисомия 13 хромосомы считается возможным предиктором быстрого фатального исхода. В системе прогнозирования DIPSS Plus неблагоприятным кариотипом при ПМФ учитывается выявление (изолированно или в комбинации) трисомии 8, моносомии 7/7q-, изо-хромосомы [17q], инверсии [3], делеции 5/5q-. 12p- или перестройки 11q23.

2. Различные механизмы, приводящие к ингиби-рованию апоптоза, могут способствовать автономной пролиферации мегакариоцитов при ПМФ и ИП.

3. Пролиферация фибробластов и остеобластов вследствие воздействия факторов роста, выделяемых как мегакариоцитами, так и тромбоцитами, и последующее раннее развитие миелофиброза, а часто и остео-миелосклероза - трансформирующего фактора роста ?, матриксной металлопротеиназы 9, а также других цитокинов (тромбоцитарного фактора роста, основного фактора роста фибробластов b-FGF, ИЛ-1, циркулирующих сосудистых факторов, колониестимули-рующих факторов). Это подтверждается тем фактом, что на фоне приобретенной недостаточности хранения цитокинов в плотных гранулах тромбоцитов может также развиваться ПМФ (так называемая «болезнь хранения»). В прогрессировании ПМФ важную роль играет повышенный ангиогенез за счет сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF, а также фактора роста гепатоцитов HGF. У 70% больных имеется повышенная плотность микрососудов как в КМ, так и в экстрамедуллярных очагах.

4. Миелофиброзу также способствует нарушение иммунного статуса - у пациентов с ПМФ определяется повышенный уровень иммунных комплексов и IgG в периферической крови, моноклональная гам-мапатия, увеличение содержания иммунокомпетент-ных клеток в гистоморфологических препаратах КМ. Имеет значение не только пролиферация мегакарио-цитарного ростка с дефектом созревания, но и гиперплазия моноцитов-макрофагов, а также пролиферация тучных клеток и базофилов.

5. Пролиферация мегакариоцитарного ростка имеет не только костномозговое происхождение. Имеются данные, что значительное увеличение промегакарио-бластов в КМ при ПМФ может иметь внекостномоз-говое происхождение, вероятно, за счет селезеночного гемопоэза: в селезенке по сравнению с КМ выявлено повышенное содержание CD34+. У больных ПМФ количество циркулирующих CD34+ значительно повышено также и в периферической крови по сравнению с другими кМПЗ, что предсказывает эволюцию заболевания в направлении бластного криза или острого лейкоза.

У 25% больных ПМФ заболевание протекает бессимптомно и диагностируется при случайном выявлении спленомегалии или изменений в периферической крови. Прогрессирование миелофиброза коррелирует с клинико-лабораторными данными: нарастанием анемии и увеличением размеров селезенки. Другим характерным признаком является развитие экстрамедуллярных очагов гемопоэза, прежде всего в селезенке и печени, реже - в легких (кровохарканье, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность), ЖКТ (с кровотечением), выпот в плевру и перикард, асцит. Встречаются очаги в средостении, центральной нервной системе - сдавление спинного мозга, фокальные судороги; компрессионная боль (или неврологический дефект) в нижних и верхних конечностях, резистентная к анальгетикам, а также в почках и мочевом пузыре (с появлением гематурии), периферических

лимфатических узлах, мезентериальных или забрю-шинных лимфатических узлах, коже. Клинические проявления могут быть:

1) связанные со значительной спленомегали-ей (от чувства тяжести в животе до периодических острых болей, вызываемых инфарктом селезенки и периспленитом);

2) обусловленные избыточным клеточным катаболизмом (так называемые общие ослабляющие конституциональные симптомы - немотивируемое снижение массы тела, повышенная слабость, необъяснимый субфебрилитет и лихорадка, профузные ночные поты, значительный вклад в развитие которых вносит повышенный уровень фактора некроза опухолей TNF, гиперурикемия);

3) возникшие в связи с недостаточностью КМ (анемия, тромбоцитопения).

ПМФ является единственным среди кМПЗ заболеванием с самой разнообразной симптоматикой. В зависимости от преобладания клинико-лабораторных симптомов выделены 6 вариантов ПМФ: классический, тромбоцитемический, эритре-мический, анемический без ретикулоцитоза, анемический с ретикулоцитозом, тромбоцитопенический. Учитывая эволюцию ПМФ как кМПЗ - от гиперкле-точности КМ, почти неотличимой в дебюте заболевания от таковой при ХМЛ - до недостаточности КМ, клинико-гистологические различия, а также связанную с ними тактику лечения, для практической деятельности целесообразно выделять в развитии ПМФ следующие фазы:

1) пролиферативную (префибротическая, ранняя);

2) фибротическую (фибротически-склеротическая, продвинутая);

3) трансформацию в ОЛ (бластная фаза ПМФ). Среди основных гематологических проявлений про-

лиферативной фазы ПМФ чаще всего встречается умеренный лейкоцитоз. Обычно количество лейкоцитов крови находится в границах от 3х10 9 /л до 25х10 9 /л. Возможны эритроцитоз с проявлениями плеторы, постепенно переходящий в устойчивую к лечению анемию, умеренная спленомегалия и/или гепатомегалия, и, часто, тромбоцитоз, что может вызывать сходство с ЭТ. У 15% больных выявляют лабораторные признаки диссеминированного свертывания крови (повышение продуктов деградации фибрина). Относительно редко в пролиферативной фазе выявляются признаки миелофтиза в периферической крови (эритроидные и миелоидные предшественники - лейкоэритробла-стическая картина, и каплевидный пойкилоцитоз). Отмечается значительно повышенный уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) нейтрофилов. КМ характеризуется повышенной клеточностью, трехростковой гиперплазией с выраженным сдвигом влево нейтрофильного гранулопоэза, возможен начальный ретикулиновый миелофиброз. В дифференциальной диагностике плеторических проявлений у больных ПМФ с ИП имеет значение раннее и значительное увеличение селезенки вследствие миелоидной метаплазии при ПМФ, особенности мегакариопоэза при ПМФ, а также выявление дефицита железа в гистологических препаратах у больных ИП.

Фибротическая фаза ПМФ обозначает прогрес-сирование заболевания с развитием значительного

миелофиброза и миелоидной метаплазии. У пациентов на этой стадии в связи с миелофиброзом нелегко аспирировать КМ (возможен «сухой прокол»), развиваются гипоклеточность КМ, выраженная пролиферация мегакариоцитов и их атипизм, нарастание признаков остеосклероза. На первый план выходят симптомы, возникшие в связи с недостаточностью КМ (анемия, тромбоцитопения), а также связанные с выраженной спленомегалией, обусловленной мие-лоидной метаплазией. Спленомегалия (определяется у 97-100% больных ПМФ) может выявляться за 10 лет до развернутой клинико-гематологической картины, а у некоторых пациентов может служить своеобразным маркером «предрасположенности» к ПМФ даже с детства - в виде определяемой спленомегалии. Гепатомегалия также является нередким симптомом ПМФ и встречается более чем у половины больных на момент диагностики, однако значительное увеличение печени отмечается обычно у спленэктомиро-ванных больных. При гепатомегалии иногда имеется возможность развития портальной гипертензии, обусловленной увеличением кровотока в печени и вну-трипеченочной обструкцией, вплоть до тромботиче-ского блока, аналогичного синдрому Бадда-Киари. Анемический синдром нередко выходит на передний план в поздней стадии заболевания. Возможными патогенетическими механизмами анемии, неодинаковыми по значению, являются: недостаточность КМ, гиперво-лемия, гиперспленизм, аутоиммунный гемолиз эритроцитов, ускоренный гемолиз эритроцитов в результате синдрома пароксизмальной ночной гемоглобинурии, ферментные дефекты, усиление перекисного окисления липидов, дефицит железа и фолиевой кислоты. С течением ПМФ нарастают анемия, спленомегалия (могут наблюдаться спонтанные разрывы селезенки), геморрагический синдром, прогрессирующие нарушения функции внутренних органов, рецидивирующие

инфекционные осложнения. У части больных развивается легочная гипертензия с последующей смертью от сердечно-легочных расстройств.

Пролиферативная и фибротическая фазы являются хроническими фазами ПМФ. Эволюция ПМФ как заболевания системы крови характеризуется постепенным нарастанием лейкоцитоза при исходно различном количестве лейкоцитов. У 5-20% больных на протяжении 10 лет течения ПМФ может развиться вторичный ОЛ, резистентный к лечению. Развитие ОЛ наблюдается как в случаях прогрессирующего лейкоцитоза, так и лейкопении, однако большинство больных не доживают до развития типичного ОЛ.

Для диагностики ПМФ необходимо выполнить клинический анализ крови, рентгенографию или МРТ костей (неоднородное повышение плотности), МРТ (КТ, УЗИ) селезенки и печени, аспирацию и биопсию КМ, цитогенетическое исследование КМ и/или периферической крови (FISH для выявления цитогенети-ческих аномалий), ПЦР лейкоцитов периферической крови (или КМ) для выявления мутации JAK2V617F, (а также для исключенияbcr/abl). Классическими критериями диагноза ПМФ ранее являлись сплено-мегалия, коллагеновый миелофиброз и лейкоэритро-бластическая картина периферической крови. В соответствии с критериями ВОЗ (2008), современный диагноз ПМФ базируется на оценке клинических, морфологических, цитогенетических и молекулярных данных (табл. 22.1).

На основе Европейской консенсусной классификации по градации миелофиброза (2005) выделяют три степени миелофиброза (табл. 22.2).

Необходимо также разграничивать миелофиброз, связанный с прогрессированием ИП и ЭТ (табл. 22.3.).

Таблица 22.1. Критерии диагностики первичного миелофиброза (Всемирная организация здравоохранения, 2008)

Таблица 22.2. Европейская консенсусная классификация по градации миелофиброза (Thiele J. et al. 2005)

Таблица 22.3. Критерии диагностики постполицитемического/посттромбоцитемического миелофиброза (International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment criteria, 2008)

*Необходимо ?2 критерия.

При дифференциальном диагнозе следует исключить заболевания, которые могут быть причиной развития миелофиброза. Некоторыми авторами отмечено снижение выраженности клинических симптомов у больных ПМФ за период в 15 лет. Так, у пациентов, диагностированных до 1987 г. более часто определяли конституциональные симптомы (лихорадку, ночную потливость, снижение массы тела), более высокую частоту спленомегалии и гепатомегалии и более часто фазу остеосклероза при диагностике, чем у тех, у кого диагноз был установлен в 1990-х гг. Однако при этом не найдено значимой разницы в прогностических факторах и выживаемости между этими группами больных.

Одним из основных методов диагностики ПМФ остается трепанобиопсия с последующим гистологическим и/или гистоморфометрическим исследованием КМ. В связи с клинико-гистологическими различиями начальной префибротической фазы ПМФ и продвинутых фаз с развитием коллагенового фиброза КМ используется термин, отражающий гистологические особенности ранней (пролиферативной) фазы ПМФ - эссенциальная мегакариоцитарно-гранулоцитарная метаплазия. При эссенциальной мегакариоцитарно-гранулоцитарной метаплазии наблюдается неопластическая пролиферация нарушенного мегакариоци-тарного и гранулоцитарного ростков. Миелоидная метаплазия может встречаться уже и на этой фазе. Гистопатологически в КМ, как при эссенциальной мегакариоцитарно-гранулоцитарной метаплазии, так и классическом ПМФ, доминируют атипичные, увеличенные и незрелые мегакариоциты с облаковид-ными незрелыми диспластическими ядрами, которые не наблюдаются при ЭТ и ИП. Особенности мегака-риопоэза могут быть отличительным диагностическим признаком пролиферативной (префибротической) фазы ПМФ, разграничивающим ПМФ и другие кМПЗ.

Миелофиброз при ПМФ, как и при всех кМПЗ, является генерализованным прогрессирующим с разной скоростью процессом с неоднородной по степени выраженностью в разных областях КМ - в подвздошных костях, позвонках и грудине. Эволюция фиброза КМ в значительной степени связана с преобладанием больших атипичных, возможно, длительно живущих и гиперплоидных мегакариоцитов, а не с увеличением клеток-предшественников. В то же время при миело-идной метаплазии селезенки, связанной с ПМФ, мега-кариоцитопоэз селезенки имеет значительные отли-

чия: мегакариоциты уменьшенных размеров, нарушено их ядерно-цитоплазматическое соотношение, определяется относительное увеличение частоты промегака-риобластов; в целом, экстрамедуллярный мегакариоци-топоэз отличается более высокой степенью незрелости, чем костномозговой мегакариоцитопоэз при ПМФ.

Миелофиброз сопровождает развитие всех миело-пролиферативных заболеваний и проявляется в разной степени выраженности при разных заболеваниях, а данные относительно его прогрессирования остаются весьма гетерогенными. В работе M. Adamkov и соавт. (1998) при первичной диагностике на основе гистологического полуколичественного измерения импрегни-рованных ретикулиновых волокон миелофиброз выявлен более чем у 94,4% больных ПМФ, у 27,3% больных ИП, у 21% больных ЭТ, а также у 48% пациентов с ХМЛ. При повторных биопсиях наиболее частым было прогрессирование миелофиброза при ПМФ.

Миелофиброз КМ может возникать не только при ПМФ, но так же как исход при других кМПЗ - ИП, ЭТ. В то же время, поскольку фиброз КМ является неопухолевой реакцией стромальных клеток КМ, он может развиваться и при других, не связанных с кМПЗ заболеваниях. Вторичный фиброз КМ встречается и при некоторых других онкогематологиче-ских заболеваниях: ХМЛ, волосатоклеточном лейкозе, реже - при ОЛ, остром миелофиброзе - редком злокачественном заболевании системы крови с плохим прогнозом; при МДС («синдром перекреста»), злокачественных лимфомах. Фиброзирование КМ отмечается и при солидных опухолях с метастазами в КМ (рак предстательной железы, молочной железы, легких). Нередко фиброз КМ развивается при диффузных заболеваниях соединительной ткани (СКВ, системной склеродермии) - как аутоиммунный фиброз КМ, а также изредка как сосуществование двух заболеваний - тяжелого фиброза КМ и СКВ. Описано несколько случаев ассоциации фиброза КМ с висцеральным лейшманиозом, миелоидной метаплазией при туберкулезе, недостаточностью витамина D при рахите.

РИСК-СТРАТИФИКАЦИЯ ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНЫМ МИЕЛОФИБРОЗОМ

В связи с различной выраженностью заболевания и разной сочетаемостью факторов плохого прогноза

для оценки выживаемости и выбора лечения пациентов с ПМФ разработаны несколько прогностических систем. По данным B. Dupriez и соавт. (1996), к неблагоприятным прогностическим факторам относили: возраст более 60 лет, гепатомегалию, потерю массы тела, низкий уровень гемоглобина, низкий или очень высокий уровень лейкоцитов, высокий процент циркулирующих бластов, мужской пол и тромбоцитопе-нию. В исследовании S. Ozen и соавт. (1997) основными показателями, которые значительно укорачивали выживаемость, были анемия (гематокрит менее 30%) и тромбоцитопения (уровень тромбоцитов менее

Основные современные системы стадирования для пациентов ПМФ - это международный прогностический индекс IPSS, который может быть использован при диагностике, динамический IPSS (DIPSS), подходящий для оценки выживаемости в любой момент заболевания, скорректированный по возрасту индекс aaDIPSS (age-adjusted DIPSS) для молодых пациентов. Индекс IPSS построен на результатах изучения выживаемости группой International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment criteria на основе данных 1054 пациентов с ПМФ из 7 международных центров, в зависимости от наличия следующих пяти факторов плохого прогноза: возраст старше 65 лет (или отсутствует - для пациентов менее 65 в индексе aaDIPSS), наличие конституциональных симптомов, уровень гемоглобина менее 100 г/л, лейкоцитоз более 25х10 9 /л, наличие циркулирующих бластов ?1% При этом у 525 больных было доста-

точное количество данных наблюдения, на основе которых разработана шкала DIPSS и aaDIPSS. При учете еще трех факторов плохого прогноза - тромбоцитопении менее 100х10 9 /л, потребности в трансфузии эритроцитов и выявлении неблагоприятного кариотипа (+8, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p- или перестройки 11q23) - для группы из 793 пациентов разработана усовершенствованная

шкала DIPSS - DIPSS Plus, см. табл. 22.4). Кроме

того, в DIPSS Plus на основе нового исследования (n=884) дополнительно выделили группу очень высокого риска, у которых такие факторы как моно-сомальный кариотип, inv(3)/i(17q), циркулирующие бласты>9%, лейкоциты >40х10 9 /л значительно укорачивали выживаемость по сравнению с группой высокого риска: медиана выживаемости составляла 9 и 23 мес соответственно (шкала DIPSS Plus 2). Другие факторы риска в этих системах (например, размеры селезенки, а также различные мутации генов, включаяJAK2, TET2, IDH) не показали отрицательного влияния на выживаемость или трансформацию в острый лейкоз.

Современное лечение ПМФ все еще незначительно увеличивает общую выживаемость, а также не является излечивающим, хотя в последнее время появились многообещающие исследовательские препараты, модифицирующие течение болезни и способствую-

Таблица 22.4. Прогностические индексы для пациентов с первичным миелофиброзом

щие полной ремиссии. Исторически лечение этой категории больных было преимущественно поддерживающим. Потенциально излечивающим видом терапии при ПМФ стала аллотрансплантация стволовых гемопоэтических клеток, однако при этом высок риск связанных с трансплантацией летальных исходов или тяжелых осложнений, вне зависимости от интенсивности режимов кондиционирования. В настоящее время выделяют как традиционные подходы (гемо-компонентная терапия, андрогены, глюкокортикои-ды, талидомид*, гидроксимочевина*, спленэктомия, лучевая терапия), так и исследовательские анти-миелопролиферативные (ингибиторы JAK2-киназ, гистоновой деацетилазы, PI3K/AKT/mTOR и белков теплового шока) и противофиброзные препараты (фрезолимумаб*, симтузумаб¦), многие из которых (например, руксолитиниб) уже утверждены для терапии ПМФ. В связи с выраженными различиями в клиническом течении ПМФ в зависимости от фазы заболевания, а также в зависимости от выявленных групп риска отмечается значительная вариабельность в общей выживаемости, что обусловливает неодинаковые подходы к лечению, учитывая нередко встречающиеся значительные побочные эффекты терапии. На основании данных риск-стратификации по системе DIPSS Plus (DIPSS Plus 2) предложена риск-адаптированная терапия пациентов с ПМФ.

Алгоритм выбора стратегии лечения пациентов с ПМФ, исходя из группы риска по шкале DIPSS Plus 2, представлен на рис. 22.1.

Для оценки ответа на лечение могут быть использованы пересмотренные критерии ответа, предложенные в 2013 г. International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment and European Leukemia Net (см. табл. 22.5).

Для группы низкого риска (0 баллов) и части пациентов с промежуточным-1 риском (1 балл) возможно наблюдение без какого-либо терапевтического вмешательства. У некоторых пациентов с симптомами, связанными с наличием спленомегалии, экстрамедуллярного гемопоэза, легочной гипертензии (как проявления негепатоспленического экстрамедуллярного гемопоэза), слабости, болей в костях, кожного зуда или тромбоцитоза с тромбозами, а также признаками симптоматической анемии, выраженного лейкоцитоза или конституциональных симптомов [профуз-ная ночная потливость, лихорадка или потеря массы тела (кахексия)], уже могут быть показания к началу традиционной терапии, хотя она более подходит для группы больных, имеющих промежуточный-2 риск (DIPSS Plus - 2-3 балла) или высокий риск (4 и более баллов по DIPSS Plus).

Одним из традиционных методов является лечение симптоматической анемии. У небольшой части транс-фузионно независимых пациентов с гемоглобином менее 100 г/л при отсутствии значительной спленоме-галии (пальпируемая селезенка менее 5 см ниже края левой реберной дуги) возможно применение ЭПО при невысоком уровне сывороточного ЭПО (в исследовании F. Cervantes и соавт. 2004 г. этот уровень составил менее 125 МЕ/л). При спленомегалии более 5 см ниже левого края реберной дуги применение ЭПО опасно вследствие возможности ятрогенного нараста-

ния спленомегалии и лейкемической трансформации. Это может быть обусловлено тем, что в норме связывание ЭПО со своим рецептором также приводит к активации JAK2-киназ.

Более традиционное лечение анемии при ПМФ проводится андрогенами (например, тестостерона энантат* 400-600 мг внутримышечно 1 раз в неделю, флюоксиместерон* 10 мг 2-3 раза в день внутрь или даназол по 600 мг/день внутрь) и преднизолон (0,5 мг/кг в день). Андрогены обычно используют при анемии с низким числом ретикулоцитов и неэффективности терапии преднизолоном. Больные, имеющие хромосомные нарушения, менее чувствительны к лечению андрогенами. Преднизолонper os используется и для лечения гемолитической анемии. Также эффективны при анемии талидомид* 50 мг/день с/или без преднизолона или леналидомид (10 мг/день) с/или без преднизолона (10 мг/день). Частота ответа на каждый упомянутый метод составляет 15-25%, длительность ответа 1-2 года. Следует отметить, что леналидомид наиболее эффективен в присутствии del(5q): на фоне терапии у этих пациентов показано достижение полной ремиссии, поэтому выявление у пациентов 5q может служить основанием для дифференцированного раннего назначения этого препарата при наличии симптомов ПМФ. Еще одно современное производное талидомида* - препарат помалидомид* - также эффективен при анемии, но преимущественно у JAK2V617F-позитивных пациентов с выраженной спленомегалией. Основные побочные эффекты: гепатотоксичность и вирилизую-щие эффекты у андрогенов, периферическая нейро-патия у талидомида* и миелосупрессия (нейтропе-ния и тромбоцитопения) у леналидомида, склонность к тромбозам (показано сопутствующее назначение ацетилсалициловой кислоты). Талидомид* с лена-лидомидом противопоказаны женщинам в детородном возрасте. Глюкокортикоидов следует избегать при диабете и остеопорозе, андрогенов или даназо-ла - при повышении уровня простатоспецифического антигена или раке предстательной железы в анамнезе. Трансфузии эритроцитной массы показаны больным с клиническими проявлениями анемического синдрома с целью поддержания уровня гемоглобина на таком уровне, при котором исчезают симптомы, обусловленные анемией. В лечении анемии, зависящей от трансфузий, у больных ПМФ может применяться также и циклоспорин А.

Руководства, Инструкции, Бланки

Поиск

Новые файлы

Описание

Книга: Рукавицын О

Другие статьи