Категория: Инструкции
Нарушение показателей функции печени на фоне применения флуконазола; появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).
Флуконазолды ?олдану аясында бауыр ?ызметіні? к?рсеткіштері б?зыл?анда; беткейлік зе?ді ж??пасы ж?не инвазиялы?/ж?йелік зе?ді ж??палары бар нау?астар?а флуконазолды ?олдану аясында б?ртпе пайда бол?анда; терфенадинді ж?не флуконазолды т?улігіне 400 мг-ден т?мен дозада бір мезгілде ?олдан?анда; к?птеген ?ауіп факторлары бар нау?астарда?ы потенциалды проаритмиялы? жа?дайларда (ж?ректі? органикалы? б?зылуы, электролиттік тепе-те?дікті? б?зылуы ж?не осындай б?зылуларды? пайда болуына м?мкіндік беретін емдер ?атар ж?ргізілгенде).
Побочные действия раствора дифлюканаФлюконазол обычно хорошо переносится
Часто (от ?1/100 до <1/10)
Нечасто (от ?1/1,000 до ?1/100)
Редко (от ?1/10,000 до ?1/1,000)
У больных СПИДом или раком, при лечении Дифлюканом* и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.
Флуконазолды? жа?ымдылы?ы ?детте жа?сы.
Жиі (?1/100 – <1/10)
Жиі емес ( ?1/1,000 – ?1/100)
Сирек ( ?1/10,000 – ?1/1,000)
ЖИТС-ке немесе обыр?а шалды??ан нау?астарда Дифлюканмен® ж?не со?ан ??сас препараттармен емдегенде ?ан к?рсеткіштеріні?, б?йрек пен бауыр ?ызметтеріні? ?згергені бай?алды, алайда осы ?згерулерді? клиникалы? ма?ызы ж?не оларды? еммен байланысы аны?тал?ан жо?.
Особые указания к применениюВ редких случаях применение Дифлюкана® сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом у больных с сопутствующими заболеваниями. Гепатотоксическое действие Дифлюкана® обычно было обратимым, признаки его исчезали после прекращения терапии. Больных, у которых во время лечения Дифлюканом® нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением Дифлюкана®, препарат следует отменить.
Дифлюкан® в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.
Во время лечения Дифлюканом® у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные с СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением Дифлюкана®, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить Дифлюкан® при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.
Дифлюкан® может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении Дифлюкана® увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять Дифлюкан® следует с осторожностью.
Флуконазол является ингибитором CYP2C9 сильного действия и ингибитором CYP3A4 среднего действия. Больные, принимающие лечение флюконазолом, которые принимают сопутствующую терапию лекарствами с узким терапевтическим окном метаболизирующихся через CYP2C9 и CYP3A4 должны быть обследованы.
Пациентам с заболеваниями печени, сердца перед применением Дифлюкана® рекомендуется проконсультироваться с врачом.
Дифлюкан® должен приниматься с осторожностью больными с почечной дисфункцией.
Примеры и случаи нежелательных явлений, и лабораторные отклонения от нормы, которые наблюдались у детей сравнимы с теми явлениями, которые наблюдались у взрослых.
Беременность и период лактации
При беременности необходимо избегать использование препарата, за исключением у больных с тяжелой или потенциальной угрозой для жизни грибковой инфекции для которых флуконазол может быть использован если ожидаемая польза будет выше возможного риска плоду.
Использование во время кормления грудью
Флюконазол был найден в грудном молоке при концентрациях подобных плазменным, таким образом, использование кормящим матерям не рекомендуется.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или пользовании техникой, поскольку могут возникнуть головокружение или судороги.
Сирек жа?дайларда Дифлюканды® ?олдану, негізінен, ?атарлас?ан аурулары бар нау?астарда бауырды? уытты ?згерулерімен, соны? ішінде ?ліммен ая?талумен ?атар ж?рді. Дифлюканны?® гепатоуытты ?сері ?детте ?айтымды болды, оны? белгілері емдеуді то?тат?аннан кейін жо?алды. Дифлюканмен® емдеу кезінде бауыр ?ызметіні? к?рсеткіштері б?зылатын нау?астарды, бауырды? за?ымдану белгілерін аны?тау ма?сатында, ба?ылау?а алу ?ажет. Бауырды? за?ымдануыны? Дифлюканды® ?олданумен байланысты болуы м?мкін клиникалы? белгілері немесе симптомдары пайда бол?анда препаратты то?тат?ан ж?н.
Дифлюкан® сирек жа?дайларда анафилактикалы? реакцияларды тудыруы м?мкін.
Дифлюканмен® емдеу кезінде нау?астарда сирек жа?дайларда Стивенс-Джонсон синдромы ж?не уытты эпидермальді некролиз сия?ты эксфолиативті тері реакциялары пайда болды. ЖИТС-ке шалды??ан нау?астар к?птеген препараттарды ?олдан?анда ауыр тері реакцияларыны? пайда болуына ?те бейім. Емдеу кезінде нау?аста Дифлюканды® ?олданумен байланыстыру?а болатын беткейлік зе?ді ж??па б?ртпелері пайда бол?анда, препаратты то?тат?ан ж?н. Инвазиялы?/ж?йелік зе?ді ж??палары бар нау?астарда б?ртпелер пайда бол?анда оларды м??ият ?ада?ала?ан ж?не буллезді за?ымданулар немесе к?п піщінді эритема пайда бол?анда Дифлюканды® то?тат?ан ж?н.
Дифлюкан® ЭКГ-де QT аралы?ын арттыруы м?мкін. Дифлюканды® ?олдан?ан кезде QT аралы?ыны? артуы ж?не ?арыншаларды? жыпылы?тауы/дірілдеуі к?птеген, мысалы, ж?ректі? органикалы? аурулары, электролиттік те?герімні? б?зылуы ж?не осындай б?зылуларды? пайда болуына м?мкіндік беретін ?атарлас?ан ем сия?ты ?ауіпті факторлары бар нау?астарда ?те сирек білінді. Сонды?тан потенциалды проаритмиялы? жа?дайда?ы осындай емделушілерге Дифлюканды® са?ты?пен ?олдан?ан ж?н.
Флуконазол к?шті ?сер ететін CYP2C9 тежегіші ж?не орташа ?сер ететін CYP3A4 тежегіші болып табылады. Флуконазолмен ем ?абылдап ж?рген, CYP2C9 ж?не CYP3A4 ар?ылы метаболизденетін, емдік шегі ?ыс?а д?рілермен ?атарластыра ем ?абылдап ж?рген нау?астар тексерілуі тиіс.
Бауыр, ж?рек аурулары бар емделушілер Дифлюканды® ?олданар алдында д?рігерден ке?ес алуы керек.
Дифлюкан® б?йрек ?ызметі б?зыл?ан нау?астарда са?ты?пен ?абылдануы тиіс.
Балаларда бай?ал?ан жа?ымсыз ??былыстарды?, норманы? зертханалы? ауыт?уларыны? мысалдары мен жа?дайлары ересектерде бай?ал?ан ??былыстармен ??сас.
Ж?ктілік ж?не лактация кезе?і
Ж?ктілік кезінде ?мір ?шін ?ауіп т?ндіретін ауыр немесе потенциалды зе?ді ж??пасы бар нау?астардан бас?асында, препаратты пайдаланбау ?ажет, м?ндайда флуконазол, егер к?тілетін пайдасы ?ры??а ы?тимал ?аупінен жо?ары болса, пайдаланылуы м?мкін.
Емшек емізу кезінде пайдаланылуы
Флуконазол емшек с?тінде плазмада?ы?а ??сас концентрацияларда табылды, сонды?тан емшек емізіп ж?рген ?йелдерге пайдалану?а болмайды.
Д?рілік затты? к?лікті немесе ?ауіпті механизмдерді бас?ару ?абілетіне ы?пал ету ерекшеліктері
Автомобильді бас?ар?ан кезде немесе техниканы пайдалан?ан кезде са? бол?ан ж?н, ?йткені бас айналу немесе ??рысулар пайда болуы м?мкін.
Дозировка и способ примененияРаствор для внутривенного введения - внутривенные инфузии.
Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противоинфекционную терапию необходимо изменить соответствующим образом, как только результаты этих исследований станут известными.
Терапия для тех видов инфекций, требующих лечение многоразовыми дозами, должна продолжаться пока клинические показатели лабораторных тестов не покажут, что активная грибковая инфекция прошла. Неадекватный период лечения может привести к повтору активной инфекции. Больные с СПИД и криптококковым менингитом или повторяющимся орофарингеальным кандидозом обычно нуждаются в поддерживающей терапии чтобы предотвратить рецидив болезни.
Дифлюкан* можно вводить внутривенно путем инфузии со скоростью не более 10 мл/мин. Ежедневная доза флуконазола должна основываться на характере и степени тяжести грибковой инфекции. Выбор способа введения зависит от клинического состояния больного. При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата изменения суточной дозы не требуется.
Суточная доза Дифлюкана® зависит от характера и тяжести грибковой инфекции.
Флуконазол состоит из 0.9 % раствора хлорида натрия, каждые 200 мг (100 мл бутылка) содержат 15 ммоль каждые Na+ и CL-. Так как флуконазол имеется как разбавленный солевой раствор у больных требующих натрий или ограничение приема жидкости, нужно учитывать скорость приема жидкости.
Применение у взрослых
1. При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите продолжительность лечения, как правило, 6-8 недель.
Рекомендуемая дозировка Дифлюкана® для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом 200 мг/сут.
2. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза обычно составляет 400 мг в первый день, затем по 200 мг/сут. В зависимости от выраженности клинического эффекта доза может быть увеличена до 400 мг/сут.
Длительность терапии зависит от клинического эффекта.
3. При орофарингеальном кандидозе обычная доза – 50-100 мг один раз в день в течение 7 – 14 дней чтобы снизить вероятность рецидива. При необходимости лечение должно быть продолжено на более долгий период у больных с выраженным иммунодефицитом.
При атрофическом оральном кандидозе, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно назначают в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими мерами к протезу.
При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза, см. ниже), например, эзофагите, неинвазивных бронхо-легочных инфекциях, кандидурии, дерматомикозе и т. д. эффективная доза обычно составляет 50-100 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней.
Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных с СПИД после завершения полного курса первичной терапии Дифлюкан® может быть назначен по 150 мг один раз в неделю.
4. При вагинальном кандидозе Дифлюкан® назначают однократно в дозе 150 мг. Для профилактики вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг один раз в месяц. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторые больным может потребоваться более частая дозировка.
Большинство случаев вагинального кандидоза реагируют на терапию с одноразовой дозой.
5. Для профилактики грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями рекомендуемая доза Дифлюкана® составляет 50-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для больных с высоким риском генерализованной инфекции, например, больные у которых прогнозируется выраженная и длительно сохраняющаяся нейтропения, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Прием Дифлюкана® должен начаться за несколько дней перед предполагаемым приступом нейтропении и продолжаться в течение 7 дней после того как число нейтрофильных лейкоцитов увеличиться больше 1000 клеток на мм3.
6. При дерматомикозах, включая микозы стоп, гладкой кожи туловища, конечностей, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в сутки. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).
При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг один раз в неделю в течение 2 недель; некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как для некоторых больных оказывается достаточно однократной дозы 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг один раз в сутки в течение 2-4 недель.
При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до полного появления здоровой ногтевой пластинки. Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 мес. и 6-12 мес. соответственно. Однако, скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.
При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут. в течение 2 лет. Длительность терапии должна быть подобрана индивидуально для каждого, но в пределах 11-24 месяца для кокцидиоидомикоза, 2-17 месяцев для паракокцидиоидомикоза, 1-16 месяцев для споротрихоза и 3-17 месяцев для гистаплазмоза.
Длительность терапии определяют индивидуально.
Применение у детей
Как и у взрослых, при сходных инфекциях, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта.
Максимальная ежедневная для взрослых не должна быть превышена у детей. Флуконазол принимается каждый день в одноразовой дозе. При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза Дифлюкана® составляет 3 мг/кг/сут. В первый день с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций может быть назначена ударная доза 6 мг/кг.
Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.
Для профилактики грибковых инфекций у больных с иммунодефицитом, считающихся в группе риска вследствии нейтропении получающих цитотоксичную химиотерапию или лучевую терапию, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.
Применение у детей в возрасте 4 недель и младше
У новорожденных Дифлюкан® выводится медленно. В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе, что и старшим детям, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 3 и 4 недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.
Применение у пожилых людей
При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат назначают в обычной дозе.
Применение у больных с почечной недостаточностью
При однократном приеме изменения дозы не требуется. У больных, включая детей, с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице.
Больные на регулярном диализе должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого диализа; в дни, когда нет диализа, больные должны получать сокращенную дозу в соответствии с их клиренсом креатинина.
К?ктамыр ішіне енгізуге арнал?ан ерітінді – к?ктамырішілік инфузиялар.
Емдеуді екпе ж?не бас?а зертханалы? зерттеулер н?тижелерін ал?ан?а дейін бастай беруге болады. Алайда осы зерттеулер н?тижелері белгілі бол?ан кезде ж??па?а ?арсы емді талап?а сай ?згерту ?ажет.
К?п реттік дозалармен емдеуді ?ажет ететін ж??па т?рлері ?шін ем, зертханалы? тесттерді? клиникалы? к?рсеткіштері зе?ді ж??паны? ?айт?анын к?рсеткенше, жал?астырылуы тиіс. Емдеу кезе?іні? талап?а сай болмауы белсенді ж??паны? ?айталануына ?кеп со?уы м?мкін. ЖИТС-ке шалды??ан ж?не криптококктік менингиті немесе ?айталан?ан орофарингеальді кандидозы бар нау?астар, ауруды? ?айталануына жол бермеу ?шін, ?детте демеуші емді керек етеді.
Дифлюканды® к?ктамыр ішіне минутына 10 мл-ден аспайтын жылдамды?пен инфузия ар?ылы енгізуге болады. Флуконазолды? к?н сайын?ы дозасы зе?ді ж??паларды? сипатына ж?не ауырлы? д?режесіне негізделуі тиіс. Енгізу т?сілін та?дау нау?асты? клиникалы? жа?дайына байланысты. Емделушіні препаратты к?ктамыр ішіне ?олданудан пероральді т?рде ?абылдау?а к?шіру т?уліктік дозаны ?згертуді ?ажет етпейді.
Дифлюканны?® т?уліктік дозасы зе?ді ж??паны? сипатына ж?не ауырлы?ына байланысты.
Флуконазол 0.9% натрий хлориді ерітіндісінен т?рады, ?рбір 200 мг-да (100 мл б?телке) ?рбір Na+ ж?не CL- 15 ммолі бар. ?йткені натрийді немесе с?йы?ты?ты ?абылдауды шектеуді ?ажет ететін нау?астарда флуконазол ерітілген т?зды ерітінді ретінде болады, с?йы?ты?ты ?абылдау жылдамды?ын ескеру керек.
1. Криптококктік менингитте ж?не бас?а жерге орны??ан криптококктік ж??паларда ал?аш?ы к?ні ?деттегідей 400 мг та?айындайды, ал ?рі ?арай емдеуді т?улігіне бір рет 200-400 мг дозада жал?астырады. Криптококктік ж??паны емдеу ?за?ты?ы клиникалы? ж?не микологиялы? ?серлерге байланысты; криптококктік менингитте емдеу ?за?ты?ы, ?деттегідей, 6-8 апта.
ЖИТС-ке шалды??ан нау?астарда криптококктік менингитті? ?айталануыны? алдын алу ?шін Дифлюканны?® ?сынылатын дозасы – т?улігіне 200 мг.
2. Кандидемияда, диссеминирленген кандидозда ж?не бас?а да инвазивтік кандидозды ж??паларда доза ал?аш?ы к?ні ?деттегідей 400 мг-ды, ал содан кейін т?улігіне 200 мг-ды ??райды. Клиникалы? ?серіні? ай?ындылы?ына байланысты, доза т?улігіне 400 мг-?а дейін арттырылуы м?мкін.
Емдеу ?за?ты?ы клиникалы? ?серіне байланысты.
3. Орофарингеальді кандидозда ?деттегі доза – ауруды? ?айталану м?мкіндігін азайту ?шін, 7 – 14 к?н бойы к?ніне бір рет 50-100 мг. ?ажет бол?анда емдеу иммунитетті? ай?ын тапшылы?ы бар нау?астарда ?те ?за??а созылуы тиіс.
Тіс протезін киюге байланысты атрофиялы? оральді кандидозда ?детте 14 к?н бойы т?улігіне бір рет 50 мг доза препаратты протезді ??деуге арнал?ан жергілікті антисептикалы? шаралармен бірге та?айындайды.
Шырышты ?абы?тарды? бас?а кандидозды ж??паларында (жыныс м?шелеріні? кандидозын ?оспа?анда, т?мендегіні ?ара?ыз), мысалы, эзофагитте, инвазиялы? емес бронх-?кпе ж??паларында, кандидурияда, дерматомикозда ж?не т.б. емдеу ?за?ты?ы 14-30 к?н бол?ан кезде тиімді доза т?улігіне 50-100 мг ??райды.
ЖИТС-ке шалды??ан нау?астарда ал?аш?ы емдеуді? толы? курсын ая?та?аннан кейін орофарингеальді кандидозды? ?айталануыны? алдын алу ?шін Дифлюкан® аптасына бір рет 150 мг-нан та?айындалуы м?мкін.
4. ?ынапты? кандидозда Дифлюканды® 150 мг дозада бір рет та?айындайды. ?ынапты? кандидозды? алдын алу ?шін препаратты айына бір рет 150 мг дозада ?олдану?а болады. Емдеу ?за?ты?ын ?р адам?а жеке белгілейді; ол 4 айдан 12 ай?а дейін ?згеріп отырады. Кейбір нау?астарда ?те жиі дозалап отыру ?ажет болуы м?мкін.
?ынапты? кандидозды? к?птеген жа?дайларында бір реттік дозамен емдеуге жауап береді.
5. ?атерлі жа?а т?зілімдері бар нау?астарда зе?ді ж??паны? алдын алу ?шін Дифлюканны?® ?сынылатын дозасы, зе?ді ж??паны? пайда болу ?аупіні? д?режесіне байланысты, т?улігіне бір рет 50-400 мг ??райды. Денеге тарал?ан ж??па ?аупі жо?ары болатын нау?астар ?шін, мысалы, ай?ын немесе ?за? уа?ыт са?талатын нейтропениясы бар деп болжам жасал?ан нау?астарда, ?сынылатын доза т?улігіне бір рет 400 мг ??райды. Дифлюканды® ?абылдау нейтропенияны? болжам жасал?ан ?стамасынан бірнеше к?н б?рын басталуы ж?не нейтрофильді лейкоциттер саны мм3-ге ша??анда 1000 жасушадан астам?а арт?аннан кейін 7 к?н бойы жал?астырылуы тиіс.
6. Дерматомикоздарда, табанны?, т?лабойды? тегіс терілеріні?, ая?тарды? микоздарын ?оса есептегенде, ?сынылатын доза аптасына бір рет 150 мг немесе т?улігіне бір рет 50 мг ??райды. Емделу ?за?ты?ы ?детте 2-4 апта, алайда табан микоздарында ?те ?за?ыра? емделуді (6 апта?а дейін) ?ажет етуі м?мкін.
Кебек т?різдес теміреткіде ?сынылатын доза 2 апта бойы аптасына бір рет 300 мг ??райды; кейбір нау?астар?а аптасына ?шінші 300 мг доза ?ажет етіледі, ал кейбір нау?астар ?шін бір реттік 300-400 мг ?абылдау жеткілікті болады. Емдеуді? баламалы сызбасы препаратты 2-4 апта бойы т?улігіне бір рет 50 мг-нан ?олдану болып табылады.
Онихомикозда ?сынылатын доза аптасына бір рет 150 мг ??райды. Емдеуді сау тырна? пластинкасы толы? т?зілгенше жал?астыр?ан ж?н. ?ол ж?не табан сауса?тарында тырна?ты? ?айтадан ?суі ?шін ?детте тиісінше 3-6 ай ж?не 6-12 ай ?ажет болады. Алайда ?су жылдамды?ы ?рт?рлі адамдарда, сондай-а? нау?асты? жасына байланысты ау?ымды шекте ?згеріп отырады. ?за? уа?ыт са?тал?ан созылмалы ж??паларды емдеуден кейін кейде тырна? пішініні? ?згергені бай?алады.
Тере? эндемиялы? микоздарда препаратты 2 жыл бойы т?улігіне 200-400 мг дозада ?олдану ?ажет болуы м?мкін. Емделу ?за?ты?ы ?р адам?а жекелей, біра? кокцидиоидомикоз ?шін 11-24 ай, паракокцидиоидомикоз ?шін 2-17 ай, споротрихоз ?шін 1-16 ай ж?не гистаплазмоз ?шін 3-17 ай шектерінде белгіленуі тиіс.
Емдеу ?за?ты?ы ?р адамда жекелей белгіленеді.
Ересектердегіге ??сас ж??паларда емделу ?за?ты?ы клиникалы? ж?не микологиялы? ?серлерге байланысты болады.
Ересектерге арнал?ан к?н сайын?ы е? жо?ары доза балаларда арттырылмауы тиіс. Флуконазол к?н сайын бір реттік дозада ?абылданады. Шырышты ?абы?тарды? кандидозында Дифлюканны?® тиісті дозасы дене салма?ыны? ?р кг-на ша??анда т?улігіне 3 мг ??райды. Т?ра?ты тепе-те? концентрация?а жылдам жету ма?сатында ал?аш?ы к?ні дене салма?ыны? ?р кг-на ша??анда 6 мг екпінді доза та?айындалуы м?мкін.
Денеге тарал?ан кандидозды ж?не криптококктік ж??паларды емдеу ?шін ?сынылатын доза ауруды? ауырлы?ына байланысты дене салма?ыны? ?р кг-на ша??анда т?улігіне 6-12 мг ??райды.
Цитоуытты химиотерапия немесе с?уле емін ?абылдап ж?рген, нейтропения салдарынан ?ауіпті топ деп саналатын, иммунитеті тапшы нау?астарда зе?ді ж??паларды? алдын алу ?шін препаратты, индукциялан?ан нейтропенияны? ай?ындылы?ына ж?не са?талу ?за?ты?ына ?арай, дене салма?ыны? ?р кг-на ша??анда т?улігіне 3-12 мг-нан та?айындайды.
4 апталы? ж?не одан кіші жаста?ы балалар?а ?олданылуы
Жа?а ту?ан н?рестелерде Дифлюкан® баяу шы?арылады. ?міріні? ал?аш?ы 2 аптасында препаратты ?лкен жаста?ы балаларда?ы дозада, біра? 72 са?атты? аралы?пен та?айындайды. 3 ж?не 4 апталы? жаста?ы балалар?а осындай дозаны 48 са?атты? аралы?пен енгізеді.
Егде жаста?ы адамдар?а ?олданылуы
Б?йрек ?ызметіні? жеткіліксіздігіні? белгілері болма?ан кезде препаратты ?деттегідей дозада та?айындайды.
Б?йрек ?ызметіні? жеткіліксіздігі бар нау?астар?а ?олданылуы
Бір реттік ?абылдауда дозаны ?згерту ?ажет емес. Б?йрек ?ызметі б?зыл?ан нау?астарда, балаларды ?оса есептегенде, препаратты к?п рет ?олдан?ан кезде бастап?ыда 50 мг-нан 400 мг-?а дейінгі екпінді дозаны енгізген ж?н, содан кейін т?уліктік дозаны (к?рсетіліміне ?арай) келесі кестеге сай белгілейді:
Ж?йелі диализдегі нау?астар ?рбір диализден кейін ?сыныл?ан дозаны? 100%-ын ?абылдауы тиіс; диализ жасалмайтын к?ндері нау?астар креатинин клиренсіне с?йкес келетін азайтыл?ан доза ?абылдауы тиіс.
Влияние других лекарственных препаратов на Дифлюкан®
Гидрохлоротиазид. одновременное применение гидрохлоротиазида и Дифлюкана* повышает концентрацию Дифлюкана® в плазме на 40%. Эффект этого увеличения не требует изменений дозировки Дифлюкана® у пациентов, получающих сопутствующие диуретики.
Рифампицин. одновременное применение Дифлюкана® и рифампицина приводит к 25% снижению AUC (площадь под кривой концентрация-время) и к 20% снижению периода полувыведения Дифлюкана®. У больных, получающих сопутствующую терапию рифампицином, необходимо увеличение дозы Дифлюкана®.
Влияние Дифлюкана® на другие лекарственные препараты
Дифлюкан® является мощным ингибитором изофермента цитохрома P450 (CYP) 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4. Кроме взаимодействий, указанных ниже, существует риск повышения плазменных концентраций других соединений, метаболизирующихся ферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном применении с Дифлюканом®. Поэтому, следует проявлять осторожность при использовании этих комбинаций, а за больными необходим тщательный контроль. Фермент-ингибирующее действие Дифлюкана* сохраняется 4-5 дней после прекращения лечения Дифлюканом® из-за продолжительного периода полувыведения.
Альфентанил. при одновременной терапии с Дифлюканом® наблюдается снижение клиренса и объема распределения, а также удлинение T? (периода полувыведения) альфентанила. Возможным механизмом действия является ингибирование Дифлюканом® фермента CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин. Дифлюкан® усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. 5-нортриптилин и/или S-амитриптилин могут быть измерены в начале комбинированной терапии и через неделю. Если необходимо, дозы амитриптилина/нортриптилина должны быть скорректированы.
Амфотерицин B: одновременное применение Дифлюкана® и амфотерицина B у инфицированных мышей с нормальным и ослабленным иммунитетом, показало следующие результаты: небольшое дополнительное противогрибковое действие при системных инфекциях, вызванных C. albicans, никакого взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов на системную инфекцию, вызванную A. fumigatus. Клинически значимые результаты, полученные в этом исследовании, неизвестны.
Антикоагулянты. Дифлюкан® повышает протромбиновое время (12%) при одновременном применении с варфарином. В постмаркетинговом исследовании, как и с другими азольными противогрибковыми препаратами, сообщалось об эпизодах кровотечения (гематомы, кровотечения из носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), связанные с увеличением протромбинового времени у больных, получавших Дифлюкан® одновременно с варфарином. Необходим тщательный контроль протромбинового времени у больных, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.
Азитромицин. не было обнаружено никакого значимого фармакокинетического взаимодействия между Дифлюканом® и азитромицином.
Бензодиазепины (короткого действия): при одновременном применении с мидазоламом, Дифлюкан® приводит к существенному увеличению концентрации мидазолама и психомоторным эффектам. Этот влияние на мидазолам более выражено после перорального приема Дифлюкана®, чем после внутривенного введения. Если больным, получающим Дифлюкан®, требуется сопутствующая терапия бензодиазепинами, необходимо снижение дозы бензодиазепинов, а больных необходимо тщательно наблюдать.
Дифлюкан® повышает AUC триазолама (однократная доза) приблизительно на 50%, Cmax на 20-32% и t? на 25-50 %. из-за ингибирования метаболизма триазолама. Может потребоваться коррекция дозы триазолама.
Карбамазепин. Дифлюкан® ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке на 30%. Существует риск развития карбамазепиновой токсичности. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от измерений концентрации/ эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Дифлюкан® может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие препаратов.
Флуконазол имеет потенциал повышения системного воздействия антагонистов канала кальция. Рекомендуется частый мониторинг нежелательных явлений.
Целекоксиб. во время сопутствующей терапии Дифлюканом® (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг), Cmax и AUC целекоксиба увеличились на 68% и 134%, соответственно. Может потребоваться половина дозы целекоксиба в сочетании с Дифлюканом®.
Циклоспорин. Дифлюкан® значительно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина. Эта комбинация может быть использована путем снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Циклофосфамид. комбинированная терапия циклофосфамида и Дифлюкана® приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Комбинация может быть использована до того, как появится риск увеличения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.
Фентанил. Дифлюкан® значительно задерживает элиминацию фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности.
Галофантрин. Дифлюкан® может повысить концентрацию галофантрина в плазме из-за ингибирующего эффекта на CYP3A4.
Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда Дифлюкан® назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин. Если необходима сопутствующая терапия, больной должен наблюдаться на появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы. Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии / рабдомиолиза.
Лозартан. Дифлюкан® ингибирует метаболизм лосартана к его активному метаболиту (Е-31 74), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения Лозартаном. Больные должны постоянно контролировать артериальное давление.
Метадон. Дифлюкан® может повысить концентрации метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно, при одновременном назначении с Дифлюканом® по сравнению с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] были увеличены на 15% и 82%, соответственно, когда Дифлюкан® назначался одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг) по сравнению с монотерапией последнего.
Дифлюкан® может усилить системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Пероральные контрацептивы. не было отмечено никакого существенного влияния дозы Дифлюкана® 50 мг на уровень гормонов, в то время как при суточной дозе 200мг, AUC (площади под кривой концентрация-время) этинилэстрадиола и левоноргестрела были увеличены на 40% и 24%, соответственно. Таким образом, многократное применение Дифлюкана® в таких дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов.
Фенитоин: Дифлюкан® ингибирует печеночный метаболизм фенитоина. При одновременном приеме, должны проверяться уровни концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать фенитоиновой токсичности.
Преднизон. Больные, находящиеся на длительном лечении Дифлюканом® и преднизоном должны контролироваться на развитие недостаточности коры надпочечников после отмены приема Дифлюкана®.
Рифабутин. одновременное применение с Дифлюканом® приводит к повышению уровней рифабутина в сыворотке крови до 80%. Сообщалось о случаях развития увеита у больных, которым одновременно назначали Дифлюкан® и рифабутин. Необходим тщательный контроль состояния больных, получающих рифабутин и Дифлюкан® одновременно.
Саквинавир. Дифлюкан® увеличивает AUC саквинавира примерно на 50%, Cmax примерно на 55% и уменьшает клиренс саквинавира примерно на 50% за счет ингибирования печеночного метаболизма саквинавира посредством CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.
Сиролимус. Дифлюкан® увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р-гликопротеина. Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от измерений эффекта/концентрации.
Сульфонилмочевина. Дифлюкан® удлиняет период полувыведения из сыворотки при одновременном приеме пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид). Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины.
Такролимус. Дифлюкан® может повысить сывороточные концентрации такролимуса при пероральном приеме до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса в кишечнике посредством CYP3A4. Не было обнаружено никаких существенных фармакокинетических изменений при внутривенном введении такролимуса. Увеличение уровня такролимуса было связано с нефротоксичностью. Дозировка перорального такролимуса должна быть снижена в зависимости от концентрации препарата.
Теофиллин. прием Дифлюкана® по 200 мг в течение 14 дней приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18%. Необходимо тщательно наблюдать больных, принимающих Дифлюкан® и теофиллин в высоких дозах, или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом.
Алкалоид Барвинка. Дифлюкан® может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из-за ингибирующего действия на CYP3A4.
Витамин А. Эту комбинацию можно использовать, но пациентов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС.
Зидовудин. Дифлюкан® увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно, из-за приблизительно 45% снижения клиренса зидовудина при пероральном приеме. Период полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128% после комбинированной терапии с Дифлюканом®. Больные, получающие эту комбинацию должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина. Может потребоваться уменьшение дозы зидовудина.
Тофаситиниб: воздействие повышается при совместном приеме тофаситиниба с лекарствами, которые приводят как к среднему ингибированию CYP3А4 так и сильному ингибированию CYP2С9 (флуконазол).
Исследования о взаимодействии Дифлюкана® с другими лекарствами еще не были проведены но такие взаимодействия могут возникнуть.
Дифлюкан® для внутривенного введения совместим со следующими растворами:
Дифлюкан® можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Смешивать его с другими препаратами не рекомендуется.
Бас?а д?рілік препараттарды? Дифлюкан?а® ы?палы
Гидрохлоротиазид. гидрохлоротиазид пен Дифлюканды® бір мезгілде ?олдану плазмада?ы Дифлюканны?® концентрациясын 40%-?а арттырады. Осы ?л?аюды? ?сері ?осымша диуретиктер ?абылдап ж?рген емделушілерде Дифлюканны?® дозасын ?згертуді ?ажет етпейді.
Рифампицин. Дифлюкан® мен рифампицинді бір мезгілде ?олдану Дифлюканны?® AUC м?ніні? (концентрация-уа?ыт ?исы?ы астында?ы аудан) 25%-?а т?мендеуіне ж?не жартылай шы?арылу кезе?іні? 20%-?а т?мендеуіне ?келеді. Рифампицинмен ?атарласа ем ?абылдап ж?рген нау?астарда Дифлюканны?® дозасын арттыру ?ажет.
Дифлюканны?® бас?а д?рілік препараттар?а ы?палы
Дифлюкан® P450 (CYP) 2C9 цитохромы изоферментіні? к?шті тежегіші ж?не CYP3A4 ферментіні? орташа тежегіші болып табылады. Т?менде к?рсетілген ?зара ?рекеттесулерден бас?а, Дифлюканмен® бір мезгілде ?олдан?анда, CYP2C9 ж?не CYP3A4 ферменттерімен метаболизденетін бас?а да ?осылыстарды? плазмалы? концентрацияларыны? жо?арылау ?аупі бар. Сонды?тан осы біріктірілімдерді пайдалан?анда са?ты? таныт?ан ж?не нау?астарды м??ият ба?ылау?а ал?ан ж?н. Дифлюканны?® фермент-тежегіш ?сері, жартылай шы?арылу кезе?іні? ?заруына байланысты, Дифлюканмен® емдеуді то?тат?аннан кейін 4-5 к?н са?талады.
Альфентанил. Дифлюканмен® бір мезгілде емдегенде, альфентанил клиренсі мен таралу к?леміні? т?мендегені, сондай-а? T?-ні? (жартылай шы?арылу кезе?і) ?зар?аны бай?алады. ?серіні? ы?тимал механизмі Дифлюканмен® CYP3A4 ферментіні? тежелуі болып табылады. Альфентанилді? дозасын т?зету ?ажет болуы м?мкін.
Амитриптилин, нортриптилин. Дифлюкан® амитриптилин мен нортриптилинні? ?серін к?шейтеді. 5-нортриптилин ж?не/немесе S-амитриптилин біріктіріп емдеуді? басында ж?не бір аптадан со? ?лшенуі м?мкін. Егер ?ажет болса, амитриптилинні?/нортриптилинні? дозалары т?зетілуі тиіс.
Амфотерицин В. иммунитеті ?алыпты ж?не ?лсіреген, ж??па ж??тыр?ан тыш?андарда Дифлюкан® ж?не амфотерицин В бір мезгілде ?олдану келесі н?тижелерді к?рсетті: C. аlbicans ?серінен бол?ан ж?йелік ж??паларда зе?ге ?арсы азда?ан ?осымша ?серін, Cryptococcus neoformans ?серінен туында?ан басс?йекішілік ж??паларда еш?андай да ?зара ?рекеттесуді? болмауын, A. fumigatus ?серінен туында?ан ж?йелік ж??па?а екі препаратты? антогонизмін. Осы зерттеулерден алын?ан клиникалы? ма?ызды н?тижелер белгісіз.
Антикоагулянттар. Варфаринмен бір мезгілде ?олдан?анда, Дифлюкан® протромбин уа?ытын арттырады (12%). Зе?ге ?арсы бас?а да азольді препараттар сия?ты, постмаркетингтік зерттеулерде Дифлюканды® варфаринмен бір мезгілде ?абылда?ан нау?астарда протромбин уа?ытыны? ?л?аюымен байланысты ?ан кету (гематома, м?рыннан ?ан кету, ас?азан-ішектен ?ан кету, гематурия ж?не мелена) к?ріністері ж?нінде м?лімделді. Кумарин ?атарында?ы антикоагулянттарды ?абылдап ж?рген нау?астарда протромбин уа?ыты м??ият ба?ылануы ?ажет. Варфаринні? дозасын т?зету ?ажет болуы м?мкін.
Азитромицин. Дифлюкан® ж?не азитромицин арасында еш?андай да ма?ызды фармакокинетикалы? ?зара ?рекеттесулер бай?ал?ан жо?.
Бензодиазепиндер (?сері ?ыс?а): мидазоламмен бір мезгілде ?олдан?анда, Дифлюкан® мидазоламны? концентрациясыны? елеулі артуына ж?не психомоторлы? ?серлерге ?келеді. Мидазолам?а осы ы?палы, к?ктамыр ішіне енгізуге ?ара?анда, Дифлюканды® пероральді т?рде ?абылдаудан со? ед?уір ай?ын болады. Егер Дифлюканды® ?абылдап ж?рген нау?астар?а, бензодиазепиндермен ?атарластыра ем ж?ргізу ?ажет болса, бензодиазепиндерді? дозасын т?мендету, ал нау?астарды м??ият ба?ылау?а алу керек.
Триазолам метаболизміні? тежелуіне байланысты, Дифлюкан® триазоламны? (бір реттік доза) AUC м?нін шамамен 50%-?а, Cmax м?нін 20-32%-?а ж?не t? м?нін 25-50%-?а арттырады. Триазоламны? дозасын т?зету ?ажет етілуі м?мкін.
Карбамазепин. Дифлюкан® карбамазепинні? метаболизмін тежеп, со??ысыны? сарысуда?ы концентрациясын 30%-?а артырады. Карбамазепиндік уыттылы?ты? пайда болу ?аупі бар. Концентрациясыны?/?серіні? ?лшенуіне ?арай, карбамазепинні? дозасын т?зету ?ажет болуы м?мкін.
Кальций ?зекшелеріні? блокаторлары. кальций ?зекшелеріні? кейбір антогонистері (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил ж?не фелодипин) CYP3A4 ферментімен метаболизденеді. Дифлюкан® кальций ?зекшелері антогонистеріні? ж?йелік ?серін ед?уір арттыруы м?мкін. Препараттарды? жа?ымсыз ?серіне жиі мониторинг ж?ргізу керек.
Флуконазолда кальций ?зекшелері антагонистеріні? ж?йелік ?серін арттыру потенциалы бар. Жа?ымсыз ??былыстарына мониторингті жиі ж?ргізу керек.
Целекоксиб. Дифлюканмен® (т?улігіне 200 мг) ж?не целекоксибпен (200 мг) ?атарластыра емдеу кезінде, целекоксибті? Cmax ж?не AUC м?ндері тиісінше 68%-?а ж?не 134%-?а артты. Дифлюканмен® біріктіргенде целекоксиб дозасыны? жартысы ?ажет болуы м?мкін.
Циклоспорин. Дифлюкан® циклоспоринні? концентрациясы мен AUC м?нін ед?уір арттырады. Б?л біріктірілім циклоспоринні? дозасын оны? концентрациясына байланысты т?мендету ар?ылы пайдаланылуы м?мкін.
Циклофосфамид. циклофосфамид пен Дифлюканды® біріктіріп емдеу ?ан сарысуында билирубин мен креатинин де?гейлеріні? жо?арылауына ?келеді. Біріктірілім ?ан сарысуында билирубин мен креатинин де?гейлеріні? ?л?аю ?аупі пайда бол?ан?а дейін пайдаланылуы м?мкін.
Фентанил. Дифлюкан® фентанилды? элиминациясын ед?уір кідіртеді. Фентанилды? жо?ары концентрациялары тыныс ?ызметіні? жеткіліксіздігіне ?келуі м?мкін.
Галофантрин. Дифлюкан® CYP3A4-ті тежеу ?серіне байланысты, плазмада?ы галофантринні? концентрациясын арттыруы м?мкін.
A-редуктазаны? гидроксиметилглутарил-коферментіні? (ГМГ-КоA-редуктазаны?) тежегіштері: Дифлюканды® аторвастатин мен симвастатин сия?ты CYP3A4 ар?ылы немесе флувастатин сия?ты CYP2C9 ар?ылы метаболизденетін ГМГ-КоA-редуктаза тежегіштерімен бір мезгілде та?айында?анда, миопатия мен ?а??а б?лшы?еттеріні? жедел некрозыны? (рабдомиолиз) пайда болу ?аупі ?л?аяды. Егер ?атарластыра ж?ргізілетін ем ?ажет болса, нау?ас миопатия мен рабдомиолиз симптомдарыны? пайда бол?анын аны?тау ?шін ба?ылауда болуы, сондай-а? креатинкиназаны? де?гейіне ба?ылау ж?ргізілуі тиіс.
Егер креатинкиназаны? де?гейі ед?уір арт?аны бай?алса немесе миопатияны? / рабдомиолизді? пайда бол?аны аны?талса немесе о?ан к?дік пайда болса, ГМГ-КоA-редуктаза тежегіштерін ?абылдауды то?тат?ан ж?н.
Лозартан. Дифлюкан® Лозартанмен емделу кезінде ангиотензин II-ні? рецепторлары антогонизміні? басым б?лігіне жауап беретін белсенді метаболитіне (Е-31 74) лозартанны? метаболизмін тежейді. Нау?астар артериялы? ?ысымды ?дайы ?ада?алап отыруы тиіс.
Метадон. Дифлюкан® ?ан сарысуында?ы метадонны? концентрациясын арттыруы м?мкін. Метадонны? дозасын т?зету ?ажет болуы м?мкін.
?абыну?а ?арсы стероидты емес препараттар (??СП): Дифлюканмен® бір мезгілде та?айында?анда, флурбипрофен монотерапиясымен салыстыр?анда, флурбипрофенні? Cmax ж?не AUC м?ндері тиісінше 23%-?а ж?не 81%-?а артады. Осылайша, Дифлюкан® ибупрофенні? рацемиялы? ?оспасымен (400 мг) бір мезгілде та?айындал?анда, со??ысыны? монотерапиясымен салыстыр?анда, фармакологиялы? т?р?ыдан белсенді изомерді? [S-(+)-ибупрофен] Cmax ж?не AUC м?ндері тиісінше 15%-?а ж?не 82%-?а артты.
Дифлюкан® CYP2C9 ар?ылы метаболизденетін бас?а да ??СП-? (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) ж?йелік ?серін к?шейтуі м?мкін. ??СП-мен байланысты жа?ымсыз ?сері мен уыттылы?ына мониторингті жиі ж?ргізу керек. ??СП-ны? дозасын т?зету ?ажет болуы м?мкін.
Пероральді контрацептивтер. Дифлюканны?® 50 мг-ды? дозасыны? гормондарды? дозасына еш?андай да елеулі ?сері білінген жо?, т?уліктік 200 мг доза кезіндегідей, этинилэстрадиол мен левоноргестрелды? AUC (концентрация-уа?ыт ?исы?ы астында?ы аудан) м?ні тиісінше 40%-?а ж?не 24%-?а артты. Осылайша, Дифлюканды® осындай дозаларда к?п рет ?олдануды? ?ры?тану?а ?арсы біріктірілген пероральді препараттарды? тиімділігіне ?сер етуі екіталай.
Фенитоин. Дифлюкан® фенитоинні? бауырлы? метаболизмін тежейді. Бір мезгілде ?абылда?анда, фенитоинмен уыттану?а жол бермеу ?шін, ?ан сарысуында?ы фенитоин концентрациясыны? де?гейлері тексерілуі тиіс.
Преднизон. Дифлюкан® ж?не преднизонмен ?за? емделіп ж?рген нау?астар Дифлюканды® ?абылдауды то?тат?ан со? б?йрек?сті безі ?абы?ы ?ызметіні? жеткіліксіздігіні? пайда болуына ?атысты ба?ылануы тиіс.
Рифабутин. Дифлюканмен® бір мезгілде ?олдану ?ан сарысуында рифабутин де?гейіні? 80%-?а артуына ?келеді. Дифлюкан® мен рифабутин бір мезгілде та?айындал?ан нау?астарда увеитті? пайда болу жа?дайлары м?лімделді. Рифабутин мен Дифлюканды® бір мезгілде ?абылдап ж?рген нау?астарды? жа?дайын м??ият ба?ылап отыру ?ажет.
Саквинавир. Дифлюкан® CYP3A4 ар?ылы саквинавирді? бауыр метаболизміні? тежелуі ж?не Р-гликопротеинні? тежелуі есебінен, саквинавирді? AUC м?нін шамамен 50%-?а, Cmax м?нін шамамен 55%-?а арттырады ж?не саквинавирді? клиренсін шамамен 50%-?а т?мендетеді. Саквинавирді? дозасын т?зету ?ажет болуы м?мкін.
Сиролимус. Дифлюкан®, болжам бойынша, CYP3A4 ж?не Р-гликопротеин ар?ылы сиролимусты? метаболизмін тежеу жолымен сиролимусты? плазмалы? концентрациясын арттырады. Б?л біріктірілім ?серіні? / концентрациясыны? ?лшемдеріне байланысты, сиролимусты? дозасын т?зету кезінде пайдаланылуы м?мкін.
Сульфонилмочевина. Дифлюкан® сульфонилмочевинаны? пероральді препараттарын (мысалы, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) бір мезгілде ?абылда?анда ?ан сарысуынан жартылай шы?арылу кезе?ін ?зартады. ?ан глюкозасын жиі ба?ылау ж?не сульфонилмочевинаны? дозасын тиісінше азайту керек.
Такролимус. пероральді т?рде ?абылда?анда, CYP3A4 ар?ылы ішекте такролимус метаболизміні? тежелуі есебінен, Дифлюкан® такролимусты? сарысулы? концентрациясын 5 есеге дейін арттыруы м?мкін. Такролимусты к?ктамыр ішіне енгізгенде, еш?андай елеулі фармакокинетикалы? ?згерулер бай?ал?ан жо?. Такролимус де?гейін арттыру нефроуыттылы?пен байланысты. Такролимусты? пероральді дозасы препаратты? концентрациясына байланысты т?мендетілуі тиіс.
Теофиллин. Дифлюканды® 200 мг-нан 14 к?н бойы ?абылдау теофиллин клиренсіні? орташа жылдамды?ыны? 18%-?а т?мендеуіне ?келеді. Теофилинні? арты? дозалану симптомдарын дер кезінде ай?ындау ма?сатында, Дифлюкан® мен теофиллинді жо?ары дозаларда ?абылдап ж?рген нау?астарды, немесе теофиллинні? уытты ?серіні? ?аупі жо?арыла?ан нау?астарды м??ият ба?ылау ?ажет; осы симптомдар пайда бол?ан жа?дайда емдеуді тиісінше ?згерткен ж?н.
?абырш?п алкалоиды: Дифлюкан® ?абырш?п алкалоидыны? (мысалы, винкристин ж?не винбластин) плазмалы? де?гейін арттыруы ж?не, CYP3A4-ны тежеу ?серіне байланысты, нейроуыттылы??а ?келуі м?мкін.
А витамині. Осы біріктірілімді пайдалану?а болады, біра? ОЖЖ-мен байланысты жа?ымсыз ?серлерді аны?тау ма?сатында, емделушілерді ба?ылау?а ал?ан ж?н.
Зидовудин. пероральді т?рде ?абылда?анда зидовудин клиренсіні? шамамен 45%-?а т?мендеуіне байланысты, Дифлюкан® зидовудинні? Cmax ж?не AUC м?ндерін тиісінше 84%-?а ж?не 74%-?а арттырады. Зидовудинні? жартылай шы?арылу кезе?і Дифлюканмен® біріктіріп емдегеннен кейін шамамен 128%-?а ?зарады. Зидовудинді ?абылдау?а байланысты жа?ымсыз реакцияларды аны?тау ма?сатында, осы біріктірілімді ?абылдап ж?рген нау?астар ба?ылау?а алынуы тиіс. Зидовудинні? дозасын азайту ?ажет болуы м?мкін.
Тофаситиниб. тофаситинибті CYP3А4-ті? орташа тежелуіне де, сондай-а? CYP2С9-ды? тежелуіне де ?келетін препараттармен (флуконазол) бірге ?абылда?анда ?сері жо?арылайды.
Дифлюканны?® бас?а д?рілермен ?зара ?рекеттесуі ж?нінде зерттеулер ?лі ж?ргізілген жо?, біра? м?ндай ?зара ?рекеттесу пайда болуы м?мкін.
Дифлюкан® к?ктамыр ішіне енгізілу ?шін мынадай ерітінділермен ?йлеседі:
Дифлюканды® инфузиялы? ж?йеде жо?арыда к?рсетілген ерітінділерді? бірімен енгізуге болады. Оны бас?а препараттармен араластыру?а болмайды.
Передозировка дифлюканом в раствореСимптомы. усиление побочных действий препарата, сопровождавшихся галлюцинациями и параноидальным поведением.
Лечение - симптоматическое (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).
Дифлюкан® выводится, в основном, с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата.
Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень Дифлюкана® в плазме примерно на 50%.
Симптомдары. препаратты? елестеулермен ж?не параноидальді мінез-??лы?пен ?атарласа ж?ретін жа?ымсыз ?серлеріні? к?шеюі.
Емдеу. симптоматикалы? (соны? ішінде демеуші шаралар ж?не ас?азанды шаю)
Дифлюкан® негізінен, несеппен бірге шы?арылады, сонды?тан несепті? шы?арылуын жеделдету препаратты? шы?арылуын шапша?датуы м?мкін.
Сеансы 3 са?атты? гемодиализ Дифлюканны?® плазмада?ы де?гейін шамамен 50?-?а т?мендетеді.
Фармакологические свойства ФармакокинетикаПосле внутривенного введения Дифлюкан® хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Концентрации в плазме находятся в прямой пропорциональной зависимости от дозы.
Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном (в/в) введении и при приеме внутрь.
Уровень равновесной концентрации 90% достигается к 4-5 дню после нескольких введений препарата один раз в сутки.
Введение ударной дозы в 1-й день, в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь концентрации (Css) 90% ко 2-му дню. Кажущийся объем распределения (Vd) приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его уровней в плазме крови.
В роговом слое, эпидермисе и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5.8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед. концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23.4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы – 7.1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз/нед. составила 1.8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес после завершения терапии флуконазол, по-прежнему, определялся в ногтях.
Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс Дифлюкана® пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Период полувыведения - длительный (30 часов).
Длительный T1/2 из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут. или 1 раз/нед. при других показаниях.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У детей были выявлены следующие фармакокинетические параметры:
Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили в/в в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии (ОИТ). Средний T1/2 составил 74 ч в 1-й день, с уменьшением на 7-й день, в среднем, до 53 ч и на 13-й день, в среднем, до 47 ч (в пределах 27-68 ч).
Значения AUC составляли 271 мкг?ч/мл в 1-й день, затем увеличивались до 490 мкг?ч/мл на 7-й день и снизились в среднем до 360 мкг?ч/мл к 13-му дню.
Vd составил 1183 мл/кг в 1-й день, затем увеличился, в среднем, до 1184 мл/кг на 7-й день и до 1328 мл/кг - на 13-й день.
У пожилых пациентов (65 лет и старше)
Значения фармакокинетических параметров у пожилых пациентов выше, чем у молодых пациентов. Совместный прием с диуретиками незначительно изменил AUC или Cmax. Кроме того значения клиренса креатинина (74 мл/мин), процента лекарства восстановленного в неизменном виде в моче (0-24 часа, 22%) и почечного клиренса флуконазола (0.124 мл/мин/кг) для пожилых больных были обычно ниже чем, те же значения у молодых. Более высокие значения фармакокинетических параметров у пожилых пациентов, принимающих флуконазол, вероятно, связаны с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.
К?ктамыр ішіне енгізгеннен кейін Дифлюкан® тіндерге ж?не организм с?йы?ты?ына жа?сы енеді. Плазмада?ы концентрациясы доза?а тура пропорциональді т?уелділікте болады.
Флуконазолды? фармакокинетикасы к?ктамыр ішіне (к/і) енгізгенде ж?не ішке ?абылда?анда ??сас болады.
Тепе-те?дік концентрация де?гейі препаратты т?улігіне бір рет бірнеше рет енгізгеннен кейін 4-5 к?нде 90%-?а жетеді.
Орташа т?уліктік дозадан 2 есеге жо?ары екпінді дозаны 1-ші к?ні енгізу 2-ші к?ні 90% (Css) концентрация?а жетуге м?мкіндік береді. Таралу к?лемі (Vd) организмдегі суды? жалпы к?леміне жа?ындайды. Плазма а?уыздарымен байланысуы т?мен (11-12%).
Флуконазол организмні? барлы? с?йы?ты?тарына жа?сы ?теді. Флуконазолды? сілекейдегі ж?не ?а?ыры?та?ы де?гейлері оны? ?ан плазмасында?ы концентрацияларына ??сас. Зе?ді менингиті бар нау?астарда ж?лын с?йы?ты?ында?ы флуконазол де?гейі оны? ?ан плазмасында?ы де?гейіні? 80%-?а жуы?ын ??райды.
М?йізді ?абы?та, эпидермисте ж?не тер с?йы?ты?ында сарысулы? концентрациядан асатын жо?ары концентрациялар?а жетеді. Флуконазол м?йізді ?абы?та жиналады. Т?улігіне 1 рет 50 мг дозада ?абылда?анда флуконазолды? концентрациясы 12 к?ннен кейін 73 мкг/г, ал емдеуді то?тат?аннан кейін 7 к?ннен со? тек 5.8 мкг/г ??райды. Аптасына 1 рет 150 мг дозада ?олдан?анда м?йізді ?абы?та?ы флуконазолды? концентрациясы 7-ші к?ні 23.4 мкг/г, ал екінші дозаны ?абылда?аннан кейін 7 к?ннен со? 7.1 мкг/г ??райды.
Аптасына 1 рет 150 мг дозада 4 ай ?олдан?аннан кейін тырна?тарда?ы флуконазолды? концентрациясы за?ымдан?ан тырна?тарда 1.8 мкг/г; флуконазолмен емдеуді ая?та?аннан кейін 6 айдан со?, ?деттегідей, тырна?тардан аны?талды.
Препарат, негізінен, б?йректер ар?ылы шы?арылады; енгізілген дозаны? шамамен 80%-ы несептен ?згермеген к?йінде табылады. Дифлюкан® клиренсі креатинин клиренсіне пропорционал. Айналымда?ы метаболиті табыл?ан жо?.
Жартылай шы?арылу кезе?і – ?за? (30 са?ат).
?ан плазмасынан T1/2 ?за? болуы флуконазолды ?ынапты? кандидозда бір рет ж?не бас?а к?рсетілімдерде т?улігіне 1 рет немесе аптасына 1 рет ?абылдау?а м?мкіндік береді.
Ерекше клиникалы? жа?дайда?ы фармакокинетикасы
Балаларда келесі фармакокинетикалы? параметрлер аны?талды:
Шала ту?ан балаларда (дамуы 28 апта?а жуы?) флуконазол, ?ар?ынды емдеу б?лімінде (?ЕБ) жат?ан кезде е? жо?ары 5 доза?а дейін енгізілгенше, ?рбір 3-ші к?ні к/і 6 мг/кг дозада енгізілді. Орташа T1/2 1-ші к?ні 74 са?ат болды, 7-ші к?ні, орта есеппен 53 са?ат?а дейін ж?не 13-ші к?ні орта есеппен 47 са?ат?а дейін (27-68 са?ат шегінде) азайды.
AUC м?ндері 1-ші к?ні 271 мкг?с/мл ??рады, содан кейін 7-ші к?ні 490 мкг?с/мл-ге дейін артты ж?не 13-ші к?ні орта есеппен 360 мкг?с/мл-ге дейін т?мендеді.
Vd 1-ші к?ні 1183 мл/кг ??рады, содан кейін 7-ші к?ні орта есеппен 1184 мл/кг дейін ж?не 13-ші к?ні 1328 мл/кг дейін артты.
Егде жаста?ы (65 жас ж?не одан ?лкен) емделушілерде
Егде жаста?ы емделушілерде фармакокинетикалы? параметрлерді? м?ні жас емделушілердегіден жо?ары. Диуретиктермен бірге ?абылдау AUC немесе Cmax. аздап ?згертті. Б?дан бас?а, креатинин клиренсіні? м?ндері (74 мл/мин), несептегі ?згермеген к?йінде ?алпына келген д?ріні? пайызы (0-24 са?ат, 22%) ж?не флуконазолды? б?йректік клиренсі (0.124 мл/мин/кг) егде нау?астарда жастарда?ы м?ндерінен ?детте т?мен болды. Флуконазол ?абылдап ж?рген егде жаста?ы емделушілерде фармакологиялы? параметрлерді? ?те жо?ары м?ндері егде жаста?ылар?а т?н б?йрек ?ызметіні? т?мендеуімен байланысты болуы м?мкін.
ФармакодинамикаДифлюкан®, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.
При в/в введении флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций. Дифлюкан® проявляет активность при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. включая генерализованный кандидоз; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Microsporum spp. и Trychoptyton spp. Установлена также активность флуконазола при эндемических микозах, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции, и Histoplasma capsulatum.
Дифлюкан® обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома P450.
Терапия Дифлюканом® по 50 мг/сут. в течение до 28 суток не влияла на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста.
Дифлюкан®, зе?ге ?арсы триазольді д?рі, са?ырау??ла? жасушаларында?ы стеролдар синтезіні? к?шті іріктелген тежегіші болып табылады.
Флуконазолды к/і енгізгенде зе?ді ж??паны? ?рт?рлі ?лгілерінде белсенділік танытады. Дифлюкан® оппортунистік микоздарда, соны? ішінде Candida spp. ?серінен бол?ан, денеге жайыл?ан кандидозды ?оса есептегенде; Cryptococcus neoformans, басс?йекішілік ж??паларды ?оса есептегенде; Microsporum spp. ж?не Trychoptyton spp. ?серлерінен бол?анда белсенділік білдіреді. Сондай-а? флуконазолды? белсенділігі эндемиялы? микоздарда, Blastomyces dermatitidis туында?ан ж??паларды ?оса есептегенде, Coccidioides immitis, басс?йекішілік ж??паларды ?оса есептегенде, ж?не Histoplasma capsulatum ?серінен бол?ан ж??паларда да аны?талды.
Дифлюканны?® P450 цитохромына байланысты зе?ді ферменттерге ?атысты ?зіне т?н ерекшелігі жо?ары.
28 т?улікке дейін т?улігіне 50 мг Дифлюканмен® емдеу еркектерде плазмада?ы тестостерон концентрациясына немесе бала к?тере алатын жаста?ы ?йелдерде стероидтарды? концентрациясына ы?палын тигізген жо?.
Упаковка и форма выпускаПо 50 мл во флаконы из стекла типа I, укупоренные резиновыми пробками и обжатыми колпачками алюминиевыми с пластиковой вставкой. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Пластик ?ондырмасы бар алюминий ?алпа?шамен ?аусырыл?ан ж?не резе?ке ты?ынмен ты?ындал?ан І типті шыныдан жасал?ан ??тыларда 50 мл-ден. 1 ??тыдан медицинада ?олданылуы ж?нінде мемлекеттік ж?не орыс тілдеріндегі н?с?аулы?пен бірге картон п?шкеге салын?ан.
